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Fragmentação mitocondrial na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: potencial terapêutico da molécula SAMBA

Processo: 21/09608-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2022
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Itamar Couto Guedes de Jesus
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Miócitos cardíacos   Coração   Insuficiência cardíaca   Mitocôndrias   Terapia   Fisiologia cardiovascular

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de morbidade e mortalidade no mundo. Os pacientes portadores IC são classificados em dois subgrupos, os que apresentam IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e os que apresentam IC com fração de ejeção preservada (ICFEp). Durante décadas, praticamente toda a atenção científica foi voltada ao entendimento da ICFEr devido à facilidade no diagnóstico e elevado grau de morbi-mortalidade entre os pacientes, existindo assim, pouco avanço no entendimento da fisiopatologia da ICFEp. Recentemente, estudos epidemiológicos demonstram que as taxas de mortalidade e hospitalização, bem como a qualidade de vida dos pacientes portadores de ICFEp são semelhantes aos indivíduos com ICFEr. De fato, a ICFEp é responsável por 50% dos casos de IC, sendo mais prevalente em mulheres e idosos. Em geral, a ICFEp está associado a presença de algumas comorbidades como hipertensão arterial, diabetes e obesidade, o que parece favorecer mudanças estruturais e funcionais características da síndrome como remodelamento ventricular, disfunção diastólica cardíaca, intolerância aos esforços e redução da longevidade. Entretanto, pouco se compreende sobre os mecanismos moleculares envolvidos no estabelecimento e progressão da ICFEp, dificultando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes e específicas no combate dessa síndrome. Recentemente, o conhecimento sobre a fisiopatologia da ICFEp estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e morfológicos cardíacos associados à doença, alterações no número, tamanho e bioenergética mitocondrial estão presentes no coração de pacientes portadores de ICFEp. Esses dados associativos, mas clinicamente relevantes, sugerem que o prejuízo na dinâmica e bioenergética mitocondrial está envolvido na fisiopatologia da ICFEp. Entretanto, faltam provas de conceito apontando causalidade entre os dois fenômenos. Nosso grupo de pesquisa recentemente desenvolveu uma molécula, denominada SAM²A, capaz de restaurar a dinâmica e a bioenergética mitocondrial cardíaca em modelo experimental de ICFEr. A molécula SAM²A bloqueia seletivamente o efeito inibitório que a proteína quinase C beta 2 (²IIPKC) exerce sobre a mitofusina 1 (Mfn1, envolvida no processo de fusão mitocondrial) e, consequentemente, reverte a fragmentação mitocondrial e disfunção cardíaca observados nos animais com ICFEr. Nesse estudo, avaliaremos no coração dos animais o perfil da expressão proteica da ²IIPKC e das enzimas envolvidas na dinâmica mitocondrial, atividade GTPase da Mfn1, e a interação entre ²IIPKC e Mfn1. Também avaliaremos a morfologia, o consumo de oxigênio e a liberação de peróxido de hidrogênio de mitocôndrias isoladas do coração de camundongos com ICFEp e seus respectivos controles. Além disso, serão analisados função e remodelamento cardíaco, sobrevida, tolerância ao esforço físico e níveis circulantes de glicose, triglicerídeos e colesterol e peptídeo natriurético B (BNP, marcador de ICFEp). A ICFEp será induzida em camundongos fêmeas através da combinação de dieta hiperlipídica e infusão crônica de Angiotensina II por 12 semanas, gerando o mesmo estresse metabólico e hemodinâmico observado em pacientes com ICFEp. Os tratamentos com a molécula SAM²A ou seu veículo serão realizados através de minibombas osmóticas, tendo início na quarta semana após indução de ICFEp e duração de 8 semanas. Esse estudo torna-se importante uma vez que a compreensão do papel da dinâmica mitocondrial na ICFEp poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da ICFEp, como a molécula SAM²A. Por fim, colaboraremos com um grupo multidisciplinar envolvendo os Profs. Drs. Daria Mochly-Rosen (Stanford University), Nir Qvit (Bar-llan University, Israel), Dra. Andreza do Bem (UnB) e Marcos R. Chiaratti (UFSCar).

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