Avaliação da especificidade de ligação de domínios SH2 presentes na PLC gama por peptídeos derivados de tirosina quinases

• Processo: 21/12989-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Deborah Schechtman
• Beneficiário: Noemi Jacó de Souza
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/06982-6 - Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica, AP.TEM
• Assunto(s): Interação proteína-proteína Monofenol mono-oxigenase Plasticidade neuronal Transdução de sinais Fatores de crescimento neural Proteínas tirosina quinases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Interação proteína-proteína | Ngf | PLCgama | Sh2 | sinalização celular | TrkA | Interação proteína-proteína

Resumo

Quando se observa um contexto inflamatório gerado por uma lesão tecidual, tem-se a secreção de fatores pró-inflamatórios, entre os quais se encontra o fator de crescimento neural (NGF). O NGF secretado se associa ao seu receptor de alta afinidade denominado TrkA, um receptor acoplado a uma tirosina quinase, levando à ativação da quinase e de uma cascata de sinalização. Diversos fenômenos celulares ocorrem a partir dessa cascata, como diferenciação, maturação, sobrevivência neuronal e plasticidade sináptica, esta última ocorrendo por meio da fosforilação da PLCgama (fosfolipase Cgama), que desencadeia em sua ativação e na sensibilização neuronal. Desta forma, é válido destacar que a ativação da PLCgama leva a abertura de um canal de cátions, TRPV1, conduzindo a despolarização neuronal. Logo, considerando que estudos in vivo realizados pelo nosso grupo indicaram que a inibição da interação da PLCgama com a TrkA a partir do uso de um peptídeo mimético da região C-terminal da TrkA (peptídeo 1) levou a analgesia, um estudo mais detalhado sobre a especificidade desta interação PLCgama-TrkA do ponto de vista estrutural se mostra importante. Neste contexto, sabendo-se que a PLCgama apresenta dois domínios SH2 que interagem com tirosinas fosforiladas de tirosina quinases, e que o peptídeo 1 bloqueia a interação da PLCgama com a TrkA, nosso objetivo é conhecer a especificidade deste peptídeo na inibição da interação da PLCg-TrkA, determinando a afinidade do peptídeo 1 pelos dois domínios SH2 da PLCgama, bem como por outros peptídeos derivados de sítios de interação das Trks A e B com a PLCgama. Utilizando-se metodologias de ligação proteína-peptídeo, esses estudos serão conduzidos a fim de se obter informações sobre a seletividade de domínios SH2 da PLCgama na interação com as Trks. (AU)