Análise de variantes em sítios de splicing em pacientes com Hipercolesterolemia Familial

• Processo: 22/01054-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Mario Hiroyuki Hirata
• Beneficiário: Glauco Antonio de Souza Ferreira
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/12899-6 - Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira, AP.TEM
• Assunto(s): Biologia molecular RNA mensageiro Hipercolesterolemia Avaliação clínica Biossíntese Técnicas de diagnóstico molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hipercolesterolemia familial | splicing | Variante genética | Biologia Molecular

Resumo

Atualmente apenas a avaliação clínica de pacientes com níveis elevados de colesterol sérico tem se mostrado insuficiente para a correta identificação de casos de HF. Assim, na tentativa de aumentar a precisão diagnóstica desse quadro, ferramentas de diagnóstico molecular tem se mostrado estratégias adequadas e importantes. Essa patologia caracteriza-se por variantes genéticas encontradas em quatro genes principais, LDLR, APOB, PCSK9 e LDLRAP1. Entretanto, grande parte dos pacientes que preenchem os critérios clínicos para o diagnóstico de HF não apresentam variantes nesses genes que possam explicar o fenótipo da doença. Esse impasse tem levado pesquisas nessa área a hipotetizar possíveis explicações para esses achados. Dentre essas possibilidades, podemos citar variantes envolvidas no mecanismo de splicing ocorrendo em éxons e íntrons e consequentemente afetando o seu funcionamento normal. A presença de variantes em sítios de splicing podem levar ao processamento disfuncional ou alternativo do pré-mRNA mediando uma possível tradução de proteínas alteradas e geralmente não funcionais. Além disso, a maioria desses transcritos gerados com erros no mecanismo de splicing entram na via de decaimento do mRNA, resultando na degradação do transcrito e levando a consequências funcionais para essa patologia. Para a análise dessas variantes, será utilizado não somente os quatro genes principais do diagnóstico molecular da HF, mas todo o painel exônico de 84 genes envolvidos no metabolismo e biossíntese do colesterol, além de genes envolvidos na farmacogenômica das estatinas. Com essa abordagem espera-se conseguir esclarecer o diagnóstico molecular de mais pacientes diagnosticados clinicamente com HF no presente estudo.(AU)