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Influência da eferocitose de células de HNSCC no fenótipo de macrófagos

Processo: 22/01041-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de abril de 2022
Vigência (Término): 31 de março de 2025
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Pesquisador responsável:Carlos Rossa Junior
Beneficiário:Danilo Paschoal Ferrarezi
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:20/00394-2 - Invasão e metástase de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC): relevância e interação entre GALR2 e eferocitose no microambiente tumoral e na disseminação hematogênica, AP.TEM
Assunto(s):Imunologia   Eferocitose   Macrófagos   Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço   Imuno-histoquímica   Microambiente tumoral   Modelos animais

Resumo

Apoptose é um evento comum no microambiente do Câncer de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (HNSCC), podendo resultar da hipóxia e escassez de nutrientes em partes da lesão, ou do próprio tratamento citotóxico. Assim, a eferocitose deve ser um processo relevante e muito ativo neste microambiente. A eferocitose é um processo imunologicamente silencioso, que pode ser realizado por diversas células, porém os macrófagos são o protótipo de células fagocíticas. Macrófagos também representam o tipo de célula imune mais prevalente no microambiente de HNSCC. O perfil fenotípico de macrófagos M2/alternativo está associado à maior atividade de eferocitose e também à pior prognóstico de HNSCC. O objetivo desta proposta é investigar, em modelos in vitro (em co-culturas esferóides 3D) e in vivo (modelo de xenoenxerto em camundongos nude) se a inibição da eferocitose reduz a agressividade (invasão, crescimento e disseminação/metástase). O fenótipo dos macrófagos será investigado pela expressão de marcadores M1/M2 (CD80, CD163, CD206) e por análise transcritômica (Nanostring nCounter) e imunohistoquímica (IHC). Apoptose será induzida in vitro por tratamento dos esferóides com doses empiricamente tituladas de 5-fluorouracil capazes de induzir morte de 30-60 das células em 24 h, e in vivo por tratamento dos animais com sub-doses de 5-FU (25 mg/Kg) e cisplatina (2 mg/Kg) administradas intra-peritonialmente (2 x em 7 dias). A eferocitose será inibida in vitro e in vivo pelo bloqueio do reconhecimento da fosfatidilserina exposta ao meio extracelular (Bavituximab, Creative Biolabs) ou por inibidor bioquímico seletivo de RAC1 (Tocris Bioscience). A hipótese central neste projeto é que no microambiente tumoral de HNSCC, a maior atividade de eferocitose favorece a invasão e disseminação tumoral facilitada por macrófagos. (AU)

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