Investigação do efeito da expressão de KMT2E em Leucemia Mieloide Aguda na resposta ao tratamento com ácido all-trans-retinóico (ATRA) e SLIT2

• Processo: 21/11568-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Luíse Araújo de Albuquerque Simões
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/11309-4 - Avaliação do papel do KMT2E na leucemia mielóide aguda no contexto de todos os ácido all trans retinóico, BE.EP.DD
• Assunto(s): Hematologia Leucemia mieloide aguda Terapêutica Ácido retinoico Proliferação celular Apoptose Transplante heterólogo Imunoprecipitação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Kmt2E | leucemia mielóide aguda | Slit2 | Terapias não intensivas | Tratamento | xenotransplante | Hematologia

Resumo

As Leucemias Mieloides Agudas (LMA) constituem um grupo geneticamente, epigeneticamente e clinicamente heterogêneo de doenças clonais da Medula Óssea (MO). Devido ao tratamento não ter sofrido grandes alterações nas últimas décadas, os desfechos da doença a longo prazo não apresentaram melhora significativa ao longo dos anos. Ademais as terapias empregadas atualmente possuem alta toxicidade sistêmica, sendo necessário assim o estudo de tratamentos com menor efeitos colaterais. Rearranjos nos genes KMT2 (do inglês, Lysine (k)-methyltransferase 2) são frequentemente observados nesta doença entre os quais o KMT2E se destoa por não possuir propriedades intrínsecas de metiltransferase direta, mas indireta por meio da regulação da expressão de enzimas modificadoras de histonas. Nosso grupo investigou o papel desse gene em Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), de modo que observamos que sua superexpressão está associada à um aumento na resposta ao ATRA. Esse perfil também foi validado em células de LMA, onde observamos que o KMT2E sensibiliza as células leucêmicas à redução da proliferação em favor da diferenciação, provavelmente devido à reprogramação epigenética. Adicionalmente, observamos que o gene embriogênico SLIT2 se encontra frequentemente hipermetilado em pacientes de LMA, e que o tratamento com seu peptídeo é capaz de reduzir a proliferação celular mesmo de células que não apresentam a expressão de seus receptores canônicos e que apresentam rearranjos em genes KMT2. Assim, no presente projeto, propomos investigar os efeitos de tratamentos não citotóxicos, como SLIT2 e ATRA em linhagens KMT2E in vitro e in vivo. O gene KMT2E será superexpresso e silenciado nas linhagens de LMA e será analisada a influência de ambos os tratamentos sobre a proliferação celular, capacidade clonogênica, progressão do ciclo celular e indução à apoptose. Por imunoprecipitação serão identificados os ligantes e seu mecanismo de ação que será validado. Adicionalmente a avaliação desse tratamento será realizada em modelos in vivo de xenotransplantes. (AU)