Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle da acetilação de proteínas relacionadas ao metabolismo de lipídeos no fígado em modelo de esteatohepatite

• Processo: 22/02123-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2022
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Álbert Souza Peixoto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/04994-5 - Envolvimento do recetor de activina tipo 2 (ActRII) na fisiologia hepática e implicação no desenvolvimento de MASLD: funções da sinalização não canônica PI3K-AKT-mTORC1, BE.EP.PD
• Assunto(s): Acetilação Epigênese genética Metabolismo Epigenômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acetilação | epigenética | Nafld | Metabolismo

Resumo

A NAFLD (doença hepática gordurosa não alcoólica) compreende um amplo espectro de doenças hepáticas que variam desde um simples acúmulo de lipídios hepáticos denominado esteatose (fígado gorduroso não alcoólico [NAFL]), até uma forma muito mais grave de doença hepática crônica denominada esteatohepatite não alcoólica (NASH). A NASH é caracterizada por inflamação hepática, lesão de hepatócitos e fibrose. Os mecanismos envolvidos na NAFLD incluem o acúmulo excessivo de gordura nos hepatócitos, função mitocondrial prejudicada, estresse oxidativo, inflamação, dano celular, apoptose e ativação da fibrose. Adicionalmente, a descoberta das modificações pós-traducionais (PTMs) de proteínas (PMPs) apresentou novas formas de regulação proteica, aumentando a complexidade dos mecanismos envolvidos na NAFLD. Estudos recentes mostraram que intermediários da via de síntese de ácidos graxos de novo, como acetil-CoA, são importantes substratos para PMPs. Esse processo conhecido como acetilação, ocorrem em proteínas envolvidas no metabolismo regulando assim a atividade enzimática ou em histonas regulando a transcrição gênica. Foi proposto que altos níveis intracelulares de acetil-CoA, encontrados no aumento do fluxo de carbono na síntese de lipídeo de novo, por exemplo, ativam lisina acetiltransferases, aumentando, portanto, a acetilação de proteínas. Acetil-CoA, o único doador de acetil para acetilação de proteínas, é produzido no citosol e no núcleo a partir de citrato ou acetato pelas ações das enzimas ATP citrato liase (ACLY) e do membro da família 2 de cadeia curta de acil-CoA sintetase (ACSS2), respectivamente. Estudos recentes mostraram que a ACLY é um alvo molecular de mTORC2 em uma linhagem de células de câncer de mama mostrando que mTORC2, mas não mTORC1, é necessário para a produção de acetil-CoA catalisada por ACLY. Além disso, foi demonstrado que mTORC2-Akt fosforila e ativa ACLY e regula positivamente a expressão de ACSS2 aumentando, portanto, o acetil-CoA citosólico e a acetilação de proteínas em adipócitos. Por outro lado, mTORC1 interage e fosforila a acetiltransferases p300 e regula autofagia e lipogênese de novo in vitro. Portanto, os complexos 1 e 2 da mTOR têm papeis importante na acetilação de proteínas por mecanismos distintos. Com base nesses achados, testaremos aqui a hipótese de que a acetilação é um dos principais mecanismos pós-traducionais pelos quais mTORC1 e mTORC2 regulam a transcrição de genes relacionados ao metabolismo lipídico no fígado e com implicações diretas na esteatohepatite. Portanto, investigaremos o impacto da inibição de mTORC1 e mTORC2 no perfil de acetilação de fatores de transcrição, histonas e proteínas relacionadas ao metabolismo lipídico em hepatócitos. Também faremos uma triagem entre as famílias de proteínas de lisina acetiltransferases e desacetilases para aquelas que são reguladas por mTORC1 e mTORC2. Os principais alvos dessas enzimas também serão investigados.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CASTRO, ERIQUE; VIEIRA, THAYNA S.; PEIXOTO, ALBERT S.; LEONARDI, BIANCA F.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LINO, CAROLINE A.; OLIVEIRA, TIAGO E.; PESSOA, NATALIA M.; PESSOA, ERIKA V. M.; ABE-HONDA, MARINA A.; et al. Fish Oil and EPA Improve Insulin Sensitivity, in Part Through Adipocyte mTORC2 Activation in Diet-Induced Obese Male Mice. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. N/A, p. 14-pg., 2025-02-17. (19/00726-8, 24/13040-5, 21/14419-0, 19/01763-4, 22/11234-1, 23/04509-7, 22/02123-1, 23/04753-5, 18/11156-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 15/19530-5, 16/23169-9, 20/16656-6, 22/00324-0)

PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; PERANDINI, LUIZ A.; BELCHIOR, THIAGO; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; GILIO, GUSTAVO R.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LEONARDI, BIANCA F.; et al. Hepatocellular carcinoma induced by hepatocyte Pten deletion reduces BAT UCP-1 and thermogenic capacity in mice, despite increasing serum FGF-21 and iWAT browning. JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. N/A, p. 13-pg., 2023-07-05. (17/12260-8, 21/14419-0, 19/17660-0, 20/10215-8, 15/19530-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 18/03418-0, 22/02123-1, 17/17582-3, 17/23040-9, 19/01763-4, 15/22983-1, 20/09399-7)