Sinalização purinérgica na patogênese da lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto respiratório agudo associados à malária pulmonar

• Processo: 22/02488-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Maria Regina D'Império Lima
• Beneficiário: Igor Santiago de Carvalho
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/20432-8 - Intervenção em vias de sinalização associadas ao reconhecimento de dano celular visando reduzir a patologia das formas graves de malária e tuberculose, AP.TEM
• Assunto(s): Lesão pulmonar aguda Malária Imunomodulação Síndrome do desconforto respiratório agudo Receptores purinérgicos P2X7 Sinalização purinérgica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Lesão Pulmonar Aguda | malária | modulação da resposta imune | receptor P2X7 | Sinalização Purinérgica | Sindrome do Desconforto Respiratório Agudo | Sinalização purinérgica

Resumo

A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium, que ainda hoje é considerada um problema de saúde pública. O papel do receptor P2X7 (P2X7R) na patogênese da malária experimental tem sido amplamente estudado pelo nosso grupo. Na fase sanguínea da malária induzida pelo Plasmodium chabaudi, em que ocorre majoritariamente o comprometimento do baço, a sinalização via P2X7R se mostrou importante para a ativação e diferenciação de linfócitos Th1 com consequente elevação na produção de IFN-y, implicando na redução da carga parasitária e minimização das manifestações clínicas da doença. Entretanto, nos casos mais graves de malária pode ocorrer uma lesão pulmonar aguda (LPA) que leva à uma síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), causado pelo aumento da permeabilidade vascular e consequente edema pulmonar, e hipoxemia. Sabe-se que níveis baixos de saturação de oxigênio induz elevação na expressão do P2X7R em algumas células. Vale ressaltar ainda que o P2X7R está envolvido na reprogramação do metabolismo celular da respiração oxidativa para glicólise quando há escassez de nutrientes ou necessidade de geração rápida de energia, como durante a proliferação linfocitária. Considerando um contexto onde o fornecimento de oxigênio está comprometido, essa mudança na forma de obter energia se torna essencial para sobrevivência da célula, uma vez que a respiração oxidativa é reduzida progressivamente a medida que a tensão de oxigênio decresce. Porém, a ativação prolongada do P2X7R com altas concentrações de ATP pode ser danosa e resultar na formação e abertura de poros na membrana plasmática culminando na morte da célula. Além desses mecanismos já descritos, o P2X7R também é apontado como responsável por ativar a ADAM17, que induz a clivagem de CD62L favorecendo assim a migração de linfócitos para o tecido. Os linfócitos T CD8+ são apontados como uma das principais células envolvidas no agravamento da malária pulmonar, enquanto que os monócitos/macrófagos estão relacionados com a remoção de eritrócitos parasitados e consequente minimização da patologia pulmonar. Nos perguntamos então se a presença do P2X7R, com níveis de expressão aumentadas induzidos pela hipóxia, favoreceriam o desenvolvimento da malária pulmonar através da maior permanência de linfócitos T CD8+ no pulmão e/ou através da indução da morte de monócitos infiltrados no parênquima pulmonar. Assim, temos como objetivo geral desse projeto avaliar a importância da sinalização do P2X7R em linfócitos T CD8+ e em monócitos num quadro de hipóxia durante a LPA/SDRA associada a malária pulmonar, bem como da ectonucleotidase CD39, enzima responsáveis por degradar o ATP. Além do mais, sabe-se que a malária pulmonar apresenta várias semelhanças com a síndrome respiratória aguda associada à infecção por SARS-CoV2, tais como edema pulmonar difuso e acúmulo de células inflamatórias nos espaços intersticial e alveolar, incluindo neutrófilos, que podem levar à morte. Em virtude da atual pandemia que assola a humanidade e da urgência em compreender a patogênese da Covid-19, estendemos nossos objetivos para estudar os efeitos de inibidores do receptor P2X7 e da dieta cetogênica no modelo experimental de COVID-19 em hamsters.