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Resposta integrada de estresse mitocondrial e a regulação do processamento de pró-opiomelanocortina em linhagens de células neuronais hipotalâmicas

Processo: 21/06461-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2022
Vigência (Término): 31 de julho de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Licio Augusto Velloso
Beneficiário:Lara Regina Ferreira
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
Assunto(s):Inflamação   Mitocôndrias   Pró-opiomelanocortina

Resumo

Ácidos graxos saturados, tais como palmitato, são importantes componentes da dieta que induzem distúrbios funcionais e estruturais de neurônios anorexigênicos hipotalâmicos POMC, gerando inicialmente defeitos na regulação de enzimas que processam a proopiomelanocortina e posteriormente levando à inflamação hipotalâmica. Demonstrou-se recentemente que estresse celular provocado pela deleção de CRIF1 leva à ativação da resposta mitocondrial de proteínas mal enoveladas (UPRmt, do inglês, mitochondrial unfolded protein response) promovendo alteração do processamento enzimático de POMC e predispondo ao desenvolvimento da obesidade. Entretanto, não foi completamente elucidado se a UPRmt afeta as peptidases que processam POMC. Neste estudo, utilizaremos linhagens de neurônios hipotalâmicos que expressam POMC para avaliar se o estresse celular induzido por palmitato é capaz de afetar o processamento de POMC por meio de UPRmt e regulação anômala das enzimas PC1/3 e PC2. As linhagens serão expostas a uma concentração de palmitato capaz de induzir alteração na expressão das peptidases e a UPRmt será avaliada através da mensuração da expressão de marcadores do fenômeno, assim como por ensaios funcionais de respiração mitocondrial. Numa segunda etapa, a comunicação entre UPRmt e regulação da expressão gênica no núcleo será interrompida por meio da inibição do sistema CRIF1/MOTS-c utilizando um siRNA contra CRIF1. O impacto da ruptura da comunicação entre mitocôndria e núcleo sobre o processamento de POMC será avaliado através da mensuração de PC1/3, PC2 e dos subprodutos alfa-MSH e beta-endorfina. Acreditamos que a elucidação dos mecanismos por meio dos quais os ácidos graxos saturados presentes na dieta afetam a função de neurônios POMC, bem como as alterações de CRIF1, contribuirão para avanços na caracterização da patofisiologia neural da obesidade.

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