| Processo: | 22/03901-8 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de dezembro de 2022 |
| Data de Término da vigência: | 29 de novembro de 2023 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular |
| Pesquisador responsável: | Raghuvir Krishnaswamy Arni |
| Beneficiário: | Jorge Enrique Hernández González |
| Supervisor: | Johannes Kirchmair |
| Instituição Sede: | Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil |
| Instituição Anfitriã: | University of Vienna, Áustria |
| Vinculado à bolsa: | 20/10214-1 - Estratégias computacionais e experimentais integradas para a inibição das toxinas exfoliativas de Staphylococcus aureus, BP.PD |
| Assunto(s): | Simulação de acoplamento molecular Descoberta de drogas Peptídeos Staphylococcus Planejamento de fármacos |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | docking | drug discovery | exfoliative toxins | inhibition | MD simulations | peptides | Staphylococcus | virtual screening | Planejamento de fármacos |
Resumo Várias espécies de Staphylococcus expressam toxinas esfoliativas (ETs), que atuam como fatores-chave de virulência facilitando a invasão e infecção do hospedeiro. S. aureus é um patógeno notório que pode produzir diferentes ETs (ETA a ETE) causando doenças graves em humanos e animais de valor econômico, como a síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS) e mastite. Outras espécies, por exemplo, S. sciuri e S. hyicus, podem produzir uma toxina denominada ExhC, que causa epidermite exsudativa (EE) em porcos recém-nascidos e necrose celular in vitro. As ETs mais conhecidos são as glutamil endopeptidases (GEPs) que clivam a desmogleína-1(Dsg-1), uma proteína da pele crítica para a adesão célula-célula. Em geral, as ETs possuem uma especificidade bem afinada pelo substrato e muito e provavelmente requerem ativação para atingir a atividade catalítica total após a interação por meio de um exossítio com uma região específica da Dsg-1. Nesta proposta pretendemos descobrir novos inibidores de ETA, ETE e ExhC empregando abordagens in silico de última geração. Mais especificamente, utilizaremos técnicas baseadas em modelos farmacofóricos e de ancoramento molecular, a fim de fazer a triagem de grandes coleções de compostos semelhantes a drogas comercialmente disponíveis e desobrir substâncias com o potencial de se ligar aos sítios ativos e associados à necrose das ETs estudadas. Portanto, as moléculas identificadas poderão inibir as atividades esfoliativas e necróticas dessas enzimas. Simulações de dinâmica molecular (MD) serão conduzidas para abordar a flexibilidade dos sítios de ligação selecionados. Além disso, usaremos ferramentas in silico para modificar substratos peptídicos conhecidos das ETs a fim de transformá-los em inibidores potentes. As melhores substâncias candidatas serão adquiridas e avaliadas in vitro em relação à sua atividade inibitória contra os alvos selecionados. (AU) | |
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