Desenvolvimento de agente antiofídico original de amplo espectro funcional e de caráter interespecífico

• Processo: 21/01463-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2022
• Vigência (Término): 31 de maio de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Toxicologia
• Pesquisador responsável: Marcos Roberto de Mattos Fontes
• Beneficiário: Fábio Florença Cardoso
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cascavéis (Crotalus) | Fosfolipases A2 miotóxicas | Fosfolipases A2-like miotóxicas | Jararacas (Bothrops) | Metaloproteases hemorrágicas | Protótipo de inibidor geral | Toxinologia

Resumo

Os acidentes ofídicos constituem um problema de saúde pública, afetando regiões de clima tropical e subtropical e áreas rurais e pobres de países da América Latina, África, Ásia e Oceania. No Brasil, os gêneros Bothrops e Crotalus são responsáveis por aproximadamente 98% dos acidentes ofídicos notificados. O envenenamento botrópico é caracterizado por intensa mionecrose local (e outros efeitos locais) ineficientemente neutralizada pela soroterapia, a qual pode provocar reações leves ou severas às vítimas. Enquanto que o envenenamento crotálico é caracterizado por efeitos sistêmicos, mas apresenta letalidade superior em até 6 vezes que os demais acidentes ofídicos. Esses venenos possuem uma classe de proteínas miotóxicas estruturalmente semelhantes às fosfolipases A2 (PLA2s), conhecidas como proteínas/toxinas PLA2-like (ou, ainda, PLA2s homólogas), responsáveis por induzir lesões musculares por um mecanismo não-catalítico parcialmente explicado por diferentes hipóteses. Contudo, há evidências de que os efeitos miotóxico e paralisante in vitro são decorrentes de sua atividade desestabilizadora de membranas e de que atuam em sinergia com as PLA2s catalíticas no envenenamento. Ainda, as metaloproteases (SVMPs) com atividade hemorrágica agravam o quadro, promovendo dano muscular de forma indireta por isquemia da região afetada. Nesse contexto, há evidências de que diferentes compostos derivados do ácido cinâmico sejam moléculas inibidoras destes efeitos. Assim, propomos realizar a síntese de novas moléculas a partir da modificação da estrutura destes compostos cinâmicos para obter inibidores mais eficientes e com potencial biotecnológico/terapêutico. A eficiência inibitória dessas modificações será triada em métodos de miografia (processo contrátil), morfologia (fibras musculares e halo hemorrágico) e calorimetria (afinidade às toxinas). Os mecanismos moleculares da inibição por estas modificações serão avaliados por cristalografia e simulações (dinâmica molecular). Com isso, buscamos um protótipo farmacológico original para uma doença tropical negligenciada promovida por diferentes espécies de serpentes.