Análise do papel da microbiota e da sinalização por TLRs nas modificações epigenéticas em células epiteliais intestinais na inflamação induzida por DSS

• Processo: 21/10478-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Marco Aurélio Ramirez Vinolo
• Beneficiário: Mariane Font Fernandes
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/15313-8 - Análise dos mecanismos moleculares envolvidos na interação de metabólitos da microbiota e células do hospedeiro durante a inflamação, AP.JP2
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/05509-3 - Decifrando o mecanismo e as consequências biológicas da crotonilação de histonas no epitélio intestinal, BE.EP.DR
• Assunto(s): Interações hospedeiro-parasita Acetilação Microbiota Receptores toll-like Células epiteliais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acetilação | Células epiteliais intestinais | crotonilação | Inflamação intestinal | Microbiota | Tlr | Interação microbiota-hospedeiro

Resumo

A microbiota comensal intestinal, em uma relação simbiótica com o hospedeiro, fornece os estímulos necessários para promover a produção de peptídeos antimicrobianos, o aumento da função de barreira e a proliferação de células epiteliais intetinais (IECs). Essa interação, que pode ocorrer pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores do tipo Toll (TLRs), é um componente essencial para o estabelecimento da homeostase. Distúrbios nesse ambiente são capazes de iniciar a inflamação intestinal, na qual Modificações Pós-Traducionais de Histonas (MPTHs) conhecidas por induzirem um perfil transcricionalmente ativo (acetilação e crotonilação) encontram-se aumentadas em IECs por mecanismos ainda desconhecidos. Nesse mesmo contexto, vias de sinalização intracelulares de TLRs voltadas para uma resposta pró-inflamatória podem ser ativadas por microrganismos presentes na microbiota alterada, contando com a atuação da proteína adaptadora MyD88 e a ativação do fator de transcrição NF-kB, por exemplo. Uma vez que o NF-kB pode recrutar enzimas HATs (p300 e CBP) e HDACs (HDAC1 e SIRT6) para alterar o perfil de acetilação de histonas em seus genes alvos, temos como hipótese que a sinalização TLR dependente de MyD88 e NF-kB no epitélio seja um mediador-chave para essas MPTHs na fase inicial da inflamação intestinal. Desse modo, examinaremos sua via de sinalização em camundongos tratados com DSS por três dias, bem como em cultura de organoides pela ativação de TLRs de superfície por agonistas, a fim de verificar sua capacidade em induzir esse mesmo perfil aumentado de acilações. Adicionalmente, exploraremos mudanças na microbiota intestinal para predizer quais bactérias poderiam ter envolvimento nessa resposta. (AU)