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Papel de IRF5 na patogênese e neurovirulência do vírus Oropouche

Processo: 22/04420-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 03 de outubro de 2022
Vigência (Término): 02 de outubro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia
Pesquisador responsável:José Luiz Proença Módena
Beneficiário:Pierina Lorencini Parise
Supervisor no Exterior: Patricia Veronica Aguilar
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Texas Medical Branch at Galveston (UTMB), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:17/26908-0 - O papel de IRF-5 na patogênese e neurovirulência de Oropouche vírus, BP.DD
Assunto(s):Virologia   Vírus Oropouche   Etiologia   Neurologia   Sistema nervoso central   Barreira hematoencefálica

Resumo

Oropouche orthobunyavirus (OROV) é um arbovírus emergente que causa uma doença febril exantemática associada a complicações neurológicas em alguns pacientes infectados na região amazônica de países sul-americanos. Hamsters dourados, recém-nascidos e animais infectados com IRF5-/- são vulneráveis e morrem de meningoencefalite. Assim, uma vez que foi demonstrado que o OROV pode atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) para causar infecção do Sistema Nervoso Central (SNC), este estudo tem como objetivo caracterizar o papel do IRF5 na proteção das células endoteliais da infecção pelo OROV. Para isso, animais CDH5cre IRF5f/f, que não expressam IRF5 em células endoteliais, foram infectados por via subcutânea com OROV. Esses animais foram vulneráveis à infecção, desenvolveram sinais neurológicos, apresentaram alta carga viral no SNC, acúmulo de células perivasculares e ativação da microglia no cérebro. Além disso, essa deleção parece favorecer a neuroinvasão de células imunes circulantes infectadas, uma vez que a transferência de esplenócitos infectados isolados de animais WT para animais CDH5cre IRF5f/f foi capaz de promover sinais neurológicos e altos títulos virais no SNC desses animais. Além disso, demonstramos que OROV é capaz de se replicar mais eficientemente em células endoteliais humanas (HBMEC) do que em células endoteliais murinas (BEND3), provavelmente como consequência de uma resposta imune inata mais efetiva em células murinas. Além disso, um aumento na expressão de alguns fatores de adesão endotelial foi observado em ambas as células infectadas. Finalmente, a infecção por OROV em células endoteliais usando um sistema transwell não revelou sinais de ruptura, alteração na expressão de proteínas de junção apertada ou carga viral quando o gene IRF5 foi suprimido por RNAi. Esses resultados sugerem que a presença de IRF5 em células endoteliais é essencial para restringir a neuropatogênese de OROV. Acreditamos que este mecanismo é dependente de um transporte de cavalo de tróia onde leucócitos periféricos infectados transportam o vírus para o SNC. Apesar dos avanços no projeto, o mecanismo exato pelo qual o IRF5 controla a neuroinvasão OROV em humanos ainda precisa ser elucidado. Os próximos passos serão desenvolver um modelo de organoide cerebral vascularizado humano que será cultivado em um dispositivo microfluídico perfundível que simula a barreira hematoencefálica no cérebro. Neste modelo, deletaremos o IRF5 nas células endoteliais para analisar como o vírus atravessa essa barreira, seja por infecção celular direta, quebra de junções oclusivas ou sendo transportado por leucócitos infectados. Também avaliaremos o acometimento neurológico em camundongos CDH5Cre IRF5f/f infectados com uma cepa de OROV atualmente circulante, a fim de observar se esse mecanismo é conservado em outras linhagens do vírus. (AU)

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