Estudos in silico, planejamento e síntese de novos inibidores da GSK-3 de kinetoplastídeos

• Processo: 22/06120-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Luiz Carlos Dias
• Beneficiário: Ramon Guerra de Oliveira
• Supervisor: Lori Ferrins
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Northeastern University, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/24344-4 - Otimização de Compostos Líderes para Tratamento de Doenças Parasitárias Tropicais em Colaboração com a Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi), BP.DR
• Assunto(s): Química médica Doenças negligenciadas Progressão da doença Quinase 3 da glicogênio sintase Leishmaniose Trypanosoma cruzi Financiamento em saúde
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: kinase inhibitors | Leishmaniasis | Medicinal Chemistry | Molecular Modelling | structure based drug design | Trypanosoma cruzi | Química Medicinal

Resumo

As Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) afetam desproporcionalmente as regiões mais pobres do mundo. O cenário está mudando gradativamente, com melhor compreensão dos alvos moleculares envolvidos na progressão de doenças tanto em hospedeiros quanto em parasitas, abrindo novas oportunidades de pesquisa por meio de parcerias público-privadas. Desde 2013, o Laboratório de Química Orgânica Sintética da UNICAMP (LQOS) firmou parceria coordenada pela DNDi e se tornou um dos centros dedicados ao desenho e síntese de candidatos a fármacos dentro do consórcio Lead Optimization Latin America (LOLA). As proteínas quinases (PK) representam aproximadamente 30% dos atuais programas de descoberta de medicamentos, e dentre elas destaca-se a glicogênio sintase cinase 3 (GSK-3), estando relacionada à progressão de diversas doenças humanas, incluindo a patogênese das DTNs. Nesse sentido, propomos um estágio de doze meses (01/09/2022 a 31/08/2022) a ser realizado no Laboratório de Descoberta de Medicamentos para Doenças Negligenciadas da Northeastern University em Boston, sob a supervisão da Prof. Lori Ferrins , cujo objetivo é o desenho racional, síntese e avaliação farmacológica de novos inibidores de cinetoplastídeos GSK-3 auxiliados por estudos in silico. A avaliação da atividade inibitória sobre os alvos e os ensaios fenotípicos serão realizados em colaboração com o Conselho Nacional de Pesquisa da Espanha (CSIC). Além disso, a avaliação do perfil farmacocinético dos compostos será realizada em parceria com as empresas farmacêuticas AstraZeneca e Charles River Laboratories. O grupo de pesquisa do Prof. Lori Ferrins, cujo líder é o professor Michael Pollastri, é reconhecido pela excelência na descoberta de compostos bioativos direcionados a NTDs, em particular através do reaproveitamento de inibidores de PK humanos. O amplo espectro de estratégias desenvolvidas neste laboratório inclui o uso de rotas sintéticas modernas e métodos de purificação, construção de modelos por homologia de proteínas cuja estrutura cristalográfica não foi determinada, estudos conformacionais e desenho de compostos baseados na estrutura de alvos, que são altamente complementares às atividades desenvolvidas no LQOS. O pesquisador será devidamente treinado nessas novas técnicas e trará esse conhecimento para o LQOS, que será implementado em projetos de pesquisa em andamento por outros membros do grupo