Híbridos vanilil-benzil-hidroxamatos como inibidores de histona desacetilase 6: planejamento, síntese e avaliação biológica em linhagens tumorais hematológicas

• Processo: 22/02805-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Roberto Parise Filho
• Beneficiário: Lara Gimenez Borges
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Capsaicinoides Hibridação molecular Química farmacêutica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: capsaicinóides | Hibridação molecular | inibidores de HDAC | tumores hematológicos | Química Farmacêutica

Resumo

O câncer tem sido uma preocupação mundial, visto que é a segunda maior causa de morte. É caracterizado pelo crescimento acelerado e desordenado de células que apresentam mutações. Dentre os diversos subtipos de tumores, se encontram as malignidades hematológicas, um termo coletivo para doenças neoplásicas dos tecidos hematopoiético e linfoide. Em diversos casos, estes tipos de cânceres apresentam resistência ao tratamento com fármacos e, dentre outros fatores como toxicidade, há a necessidade do desenvolvimento de novos compostos com melhor perfil terapêutico. A enzima histona desacetilase 6 (HDAC6) atua na desacetilação da cadeia lateral de N-acetillisinas de histonas e também em proteínas não-histônicas, como ±-tubulinas, e distúrbios no funcionamento da HDAC6 têm sido associados às neoplasias malignas sólidas, mas principalmente em hematológicas. Neste sentido, os inibidores de HDACs, particularmente da isoforma 6, têm apresentado potencial atividade na terapia do câncer. Paralelamente, a capsaicina 13, substância provenientes de pimentas, e seus análogos sintéticos produzidos pelo nosso grupo, têm apresentado importantes contribuições para a seleção de compostos com atividade antitumoral superior. A hibridação molecular, que consiste em fundir dois ou mais farmacóforos na expectativa de se obter uma nova entidade química híbrida, inédita, com potencial ação sobre dois ou mais alvos é de grande interesse em doenças multifatoriais como o câncer. Desta forma, este projeto tem como objetivo obter compostos, planejados pela hibridação molecular do nexturastate A 12 (inibidor seletivo de HDAC6) e da capsaicina 13, que apresentem potencial atividade antitumoral em neoplasias hematológicas. Os compostos híbridos planejados serão submetidos aos estudos de docking molecular a fim de entender interações relevantes entre as moléculas planejadas e a enzima HDAC6. Ademais, após seleção dos melhores ligantes, os compostos serão sinteticamente direcionados e estudos de citotoxicidade, mecanismo de morte celular serão conduzidos. Paralelamente, estudos de inibição enzimática serão realizados com a finalidade de avaliar potência e seletividade dos compostos contra HDAC1 e HDA6.