Análise integrativa de mecanismos imunorreguladores em pacientes com COVID-19 longa

• Processo: 22/06371-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Otávio Cabral Marques
• Beneficiário: Gabriela Crispim Baiocchi
• Supervisor: Akiko Iwasaki
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Yale School of Medicine (YSM), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/07972-1 - Análise sistêmica e integrativa dos mecanismos de exaustão dos linfócitos T de pacientes com COVID-19, BP.DD
• Assunto(s): Sistema imune Imunorregulação Regulação homeostática Autoanticorpos Tratamento de doenças COVID-19 SARS-CoV-2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autoanticorpos | Covid-19 | Exaustão de linfócitos T | imunorregulação | Imunologia sistêmica

Resumo

O sistema imunológico desempenha um papel importante no controle homeostático do corpo. Para esta função fundamental, o sistema é ativado em resposta a lesões externas ou internas. Portanto, os mecanismos de ativação do sistema imunológico são importantes e desejáveis, mas devem ser finamente controlados para evitar a imunopatologia. Vários mecanismos imunorreguladores evolutivamente conservados, como a exaustão imunológica e a produção de autoanticorpos, são detectados em indivíduos saudáveis em níveis fisiológicos, desempenhando uma infinidade de papéis homeostáticos. A ativação dos mecanismos imunorreguladores depende de onde e como o sistema imunológico é ativado. Por outro lado, várias vias inibitórias podem ser ativadas, prevenindo a ativação imunológica excessiva e o dano tecidual (imunopatologia). Entre esses mecanismos inibitórios, a exaustão imunológica leva à perda da função efetora celular, expressão sustentada de receptores inibitórios (por exemplo: PD-1, TIM-3, CTLA-4, TIGIT), alterações nos perfis transcricionais e epigenéticos, e reprogramação metabólica. Nesse contexto, é pouco compreendido por que a doença do coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), foi associada à desregulação imunológica e níveis anormais de autoanticorpos direcionados proteínas imunológicas, como citocinas e quimiocinas. Vários estudos destacaram o comprometimento funcional, números reduzidos e aumento da expressão de marcadores de exaustão por células T de pacientes com COVID-19, indicando uma tentativa do sistema imunológico de controlar a hiperativação induzida pela infecção por SARS-CoV-2. Mesmo assim, o cenário dos autoanticorpos, sua associação com a exaustão imunológica e o papel desses mecanismos imunorreguladores na imunopatologia da COVID-19 permanece um território desconhecido. Nós levantamos a hipótese de que existe uma interseção entre os mecanismos reguladores imunológicos, como exaustão imunológica e produção de autoanticorpos, que podem estar conduzindo estados imunológicos alterados e hiperinflamatórios, e diferentes desfechos da COVID-19. O objetivo geral desta proposta é caracterizar os mecanismos de imunorregulação no contexto da infecção por SARS-CoV-2, particularmente a contribuição de autoanticorpos e exaustão imune para sequelas pós-aguda da infecção por SARS-CoV-2. Para atingir esse objetivo, realizaremos uma análise integrativa dos mecanismos imunorreguladores de pacientes com COVID-19 longa para entender como a interseção entre autoimunidade e exaustão imunológica pode estar gerando estados imunológicos alterados e hiperinflamatórios e diferentes resultados de COVID-19. Esperamos que nossas descobertas forneçam novos conhecimentos sobre a imunopatologia da COVID-19 aguda e pós-aguda (longa), abrindo caminhos para desenvolver novas estratégias de tratamento. (AU)