Caracterização do papel de HIF2a em leucócitos mieloides durante a infecção com Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 21/13946-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Diego Luís Costa
• Beneficiário: Joseana de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/08445-8 - Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro, AP.JP
• Assunto(s): Tuberculose Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: HIF-2 alfa | M | Metabolismo do ferro | Tuberculose | tuberculosis | Imunometabolismo

Resumo

A tuberculose humana (TB), causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis, é uma das doenças infecciosas que mais mata no mundo. Não há vacina eficaz para a TB, ao passo que seu tratamento é longo e gera muitos efeitos adversos. Para combater a doença de forma mais eficiente, são necessárias novas terapias que eliminem a infecção mais rapidamente. Abordagens direcionadas a processos biológicos do hospedeiro envolvidos na patogênese da doença têm sido propostas como novos tratamentos. Nosso grupo identificou que o acúmulo de ferro intracelular prejudica a atividade microbicida de células infectadas com M. tuberculosis e favorece a replicação bacteriana. O ferro participa de diversas reações metabólicas celulares e está envolvido na modulação da expressão dos Fatores de Transcrição Induzidos por Hipóxia ("Hypoxia Induced Factors" - HIF). O fator HIF1a, abundantemente expresso em macrófagos pró-inflamatórios M1, está envolvido no desenvolvimento de resposta imune protetora contra M. tuberculosis. Em contrapartida, o fator HIF2a, expresso em macrófagos anti-inflamatórios M2, tem seu papel desconhecido na infecção por M. tuberculosis. A alteração dos níveis de ferro intracelular exerce efeitos opostos na expressão de HIF1a e HIF2a, sendo que altos níveis de ferro resultam em aumento de HIF2a e diminuição de HIF1a. Nossa hipótese é de que o acúmulo de ferro intracelular observado na infecção por M. tuberculosis favoreça a expressão de HIF2a em detrimento de HIF1a, promovendo replicação bacteriana em células infectadas. Sendo assim o intuito do projeto é caracterizar o papel de HIF2a durante a infecção por M. tuberculosis e os mecanismos moleculares envolvidos na modulação de sua expressão.