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Investigação de mecanismos canabinoides envolvidos nos déficits de extinção em animais iNOS KO, um modelo genético de PTSD

Processo: 22/09921-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2022
Vigência (Término): 31 de julho de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sabrina Francesca de Souza Lisboa
Beneficiário:Anna Paula Amorim Marques
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/19731-6 - Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), AP.JP
Assunto(s):Hierarquia social   Condicionamento do medo   Óxido nítrico   Canabinoides   Modelos genéticos   Modelos animais de doenças

Resumo

Previamente demonstramos que os animais iNOS knockout apresentam deficits na extinção do medo condicionado contextual (Lisboa et al., 2015 doi: 10.1093/ijnp/pyv005). Vimos, ainda, que este comportamento poderia decorrer de aumento compensatório na produção de NO no córtex pré-frontal medial (CPFm) destes animais, mas não no hipocampo, via nNOS, visto que a inibição desta isoforma normalizava o comportamento destes animais. Ainda, vimos que os animais KO condicionados apresentam várias alterações no sistema endocanabinoide, como aumento da expressão das enzimas FAAH e MAGL e redução de expressão de CB1 e CB2 também no CPFm, o que poderia em parte justificar os deficits de extinção, visto que estas alterações são relacionadas a deficits de extinção. Neste sentido, vimos que uma alta dose do inibidor da enzima FAAH, URB597, era capaz de atenuar o comportamento destes animais. Não vimos, no entanto, se estas respostas poderiam estar relacionadas a alteração dos níveis de endocanabinoides e ativação de TRPV1. Até o momento, vimos que a administração apenas do antagonista TRPV1 não foi capaz de atenuar o comportamento tipo PTSD destes animais. Entretanto, considerando que estes receptores e os receptores canabinoides poderiam atuar de forma contrária, e que estes animais condicionados têm menor expressão de CB1 e CB2, é possível que o bloqueio do TRPV1 associado ao aumento da sinalização endocanabinoide com a arquidonoil serotonina (AA-5HT) atenue estes níveis. Assim, o objetivo deste projeto é avaliar se os déficits de extinção observados em animais iNOS KO, um modelo genético de PTSD que estabelecemos no laboratório, são atenuados pelo tratamento com Araquidonoil serotonina (AA-5HT, antagonista TRPV1 e inibidor da FAAH). Ainda, se estes animais apresentam alteração nos níveis de endocanabinoides no cérebro e alteração na expressão de receptores TRPV1, alterações relacionadas a déficits de extinção.(AU)

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