Interação entre canabinoides e doxiciclina em modelo experimental de discinesia tardia

• Processo: 21/02873-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2022
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
• Beneficiário: Rafaela Aparecida Ponciano da Silva de Moraes
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/24304-0 - Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
• Assunto(s): Canabidiol Discinesia tardia Doxiciclina PPAR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anandamida | Canabidiol | Canabigerol | Discinesia tardia | Doxiciclina | Ppar | Doenças neurodegerativas

Resumo

A introdução de drogas com atividade antipsicótica na década de 1950 permitiu o tratamento dos sintomas da esquizofrenia, como os delírios e as alucinações. A cronicidade desses tratamentos induz efeitos extrapiramidais como a discinesia tardia, caracterizada por movimentos orofaciais involuntários e estereotipados de grande impacto funcional e social. A discinesia tardia tem sido alvo de diversos estudos pela sua potencial irreversibilidade e seu caráter incômodo ao paciente exposto ao tratamento com antipsicóticos típicos por um longo tempo. Uma das hipóteses para explicar a fisiopatologia da discinesia tardia baseia-se na sensibilidade aumentada dos receptores dopaminérgicos gerada pelo aumento compensatório da síntese de dopamina frente ao constante bloqueio dos receptores do tipo D2 pelos antipsicóticos típicos (haloperidol). Haveria ainda o aumento de processos inflamatórios e do estresse oxidativo. Estudos clínicos do nosso grupo apontam que alguns canabinoides apresentam um perfil de antipsicótico atípico, ou seja, não induzem sintomas extrapiramidais. Estudos pré-clínicos mostram que o canabidiol atenua os movimentos orais involuntários induzidos pelo tratamento crônico com o haloperidol e pelo tratamento com levodopa de animais parkinsonianos. A ação antidiscinética do canabidiol é associada à sua interação com os receptores PPAR³ (proliferador de peroxissomo do tipo gama) os quais desempenham papel na modulação da resposta inflamatória e no estresse oxidativo. O canabigerol ainda não foi testado no modelo de discinesia tardia. Resultados do laboratório demonstram que a doxiciclina, uma tetraciclina de segunda geração, apresenta efeito semelhante aos antipsicóticos e previne o prejuízo induzido por anfetamina em testes preditivos para o efeito do tipo-antipsicótico. A doxiciclina atenua a discinesia induzida por levodopa (LID), e apresenta ação anti-inflamatória e antioxidante. No entanto, em modelo de discinesia tardia, a doxiciclina não apresentou benefícios. Quando associada ao CBD neste modelo, impediu o potencial anti-discinético do CBD. Adicionalmente, dados não publicados do grupo mostram que em modelo de LID, a doxiciclina diminui as concentrações endógenas de endocanabinoides. A partir destas premissas, este estudo tem como objetivo investigar o efeito antidiscinético do canabidiol e do canabigerol, isoladamente ou em combinação, bem como o efeito da doxiciclina sobre o potencial antidiscinético destes compostos, em modelo pré-clínico utilizando o tratamento crônico com haloperidol. Será realizada uma curva dose-refeito e a análise do mecanismo potencial destes compostos por meio da (i) expressão da proteína FosB nos núcleos da base do cérebro dos animais, com a finalidade de caracterizar atividade tipo antipsicótico típico ou atípico dos compostos; (ii) avaliação da interação dos compostos canabinoides com receptores PPAR³; (iii) análise das concentrações dos endocanabinóides anandamida e 2AG, após tratamento com CBD, CBG e doxiciclina. Este estudo acrescentará conhecimento sobre canabinoides e sua interação com doxiciclina, com possíveis implicações clínicas.