Modulação de PrPC e expressão de CD44 em células-tronco de Glioblastoma e seu papel no tráfego intracelular e na biogênese de vesículas

• Processo: 22/08198-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Rodrigo Nunes Alves
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/15557-4 - Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma, AP.JP2
• Assunto(s): Neoplasias Glioblastoma Antígenos CD44 Biogênese Vesículas extracelulares Príons Sinalização intracelular Células-tronco neoplásicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biogênese | Cd44 | Prion | tráfego intracelular | Vesícula extracelular | Câncer

Resumo

O Glioblastoma Multiforme (GBM) é um tumor de células da glia altamente agressivo, com altas taxas de recorrência e mortalidade. Estudos recentes indicam que o GBM é mantido por uma subpopulação de células com características de células-tronco, denominadas Células-Tronco de Glioblastoma (GSCs). Recentemente nosso grupo identificou a proteína prion celular como tendo um papel importante na modulação do estado indiferenciado dos GSCs. Nosso grupo descreveu o papel da Proteína Prion Celular na biologia das GSCs, estando envolvida na modulação da proliferação e auto-renovação dessas células. A PrPC é uma proteína GPI-ancorada, capaz de atuar como uma proteína scaffold, formando complexos com múltiplas proteínas, como marcadores de stemness. Além disso, a perda de função do PrPC inibe as capacidades de auto-renovação, proliferação e iniciação de tumores de GSCs. Um potencial ligante de PrPC é CD44, uma glicoproteína envolvida nos processos de adesão e migração celular de GSCs, possivelmente interagindo em microdomínios de membrana denominados lipid rafts. Estudos têm demonstrado a capacidade das células-tronco neurais em reduzir o fenótipo indiferenciado das GSCs, induzir sua diferenciação e suprimir o crescimento tumoral in vivo. Por outro lado, as GSCs podem ser o ponto de partida de um tumor cerebral, sendo uma população altamente relacionada ao microambiente tumoral, ao mesmo tempo que possui um tropismo pelo tumor. As vesículas extracelulares (EVs) foram reconhecidas como mensageiros intracelulares implicados na transferência de diversas moléculas, incluindo miRNA, para modificar o fenótipo da célula receptora. Notavelmente, PrPC desempenha um papel na modulação de exossomos e seu nível de secreção através de um complexo dependente de caveolina que impulsiona a formação de autofagossomos. Além disso, o CD44 também está relacionado tanto às vias endocíticas quanto às exocíticas, sendo capaz de modular o tráfego intracelular e a secreção de EVs por ser um componente principal de exossomos em diferentes tipos de tumor. Nossa teoria é que PrPC e seu parceiro CD44 podem estar participando da regulação do fenótipo indiferenciado das GSCs através da comunicação por EVs com o microambiente tumoral e com isso em mente, o objetivo deste projeto é estudar a modulação da expressão de PrPC e CD44 em glioblastoma células-tronco e seu papel no tráfego intracelular e na biogênese das vesículas. (AU)