Avaliação da eficácia terapêutica de células NK CAR anti-GD2 com expressão de GITRL em modelos in vitro e in vivo de tumores de origem neuroectodermal

• Processo: 21/10530-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Virginia Picanço e Castro
• Beneficiário: Mariane Cariati Tirapelle
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/07055-9 - Núcleo de Terapia Celular - NuTeC, AP.NPOP
• Assunto(s): Imunoterapia Células matadoras naturais Terapêutica Tumores neuroectodérmicos Antineoplásicos Antígenos CD28 Complexo CD3 Citotoxicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Car | células NK | Gd2 | Gitrl | imunoterapia | Imunoterapia

Resumo

As terapias utilizando células CAR são disponíveis via processos autólogos, pois as células T necessitam de alta compatibilidade de HLA e terapias alogênicas possuem altas chances do desenvolvimento da doença do enxerto contra o hospedeiro. Processos terapêuticos alogênicos (off-the-shelf) permitem imediata disponibilidade de células, reduzindo o tempo de espera do paciente. A geração de células NK-CAR apresenta-se como uma alternativa, por sua elevada capacidade citotóxica e menores restrições à compatibilidade de HLA, possibilitando seu uso em contexto alogênico. O microambiente dos tumores sólidos apresenta barreiras físicas e metabólicas que dificultam a entrada e sobrevivência das células do sistema imune. As células NK têm mostrado excelentes respostas antitumorais, no entanto, são necessárias otimizações no desenvolvimento de células NK-CAR para obter uma resposta persistente. A proposta deste trabalho é a utilização de um CAR de 4 geração (armored NK-CAR) para potencializar a atividade antitumoral de células NK-CAR. As células serão modificadas com CAR anti GD2 seguido da co-estimulação de CD28 e CD3, e secretando GITRL para suprimir a ação de células T regulatórias no microambiente tumoral, reduzindo a imunossupressão local. Para testar essa hipótese, o potencial de expansão e citotoxicidade de células NK-CAR será avaliada in vitro e in vivo em um modelo de glioblastoma multiforme humano, uma neoplasia agressiva de origem neuroectodermal com alta incidência clínica. Portanto, o desenvolvimento de uma terapia off-the-shelf com NK-CAR tem o potencial de fornecer uma abordagem única e mais segura para modular o microambiente tumoral com menos ou nenhum efeito adverso sistêmico. (AU)