Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas

• Processo: 22/06007-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Bruna Fleck Godoi
• Supervisor: Lori Ferrins
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Northeastern University, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/10084-3 - Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas, BP.MS
• Assunto(s): Diidroorotato desidrogenase Doença de Chagas Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diidroorotato desidrogenase | Doença de Chagas | Química Heterocíclica Medicinal | Química Medicinal

Resumo

A doença de Chagas é caracterizada como uma doença tropical negligenciada, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, que afeta cerca de 8 milhões de pessoas em todo o mundo. No entanto, apesar dos índices alarmantes, o tratamento existente consiste em apenas 2 medicamentos, benzonidazol e nifurtimox, que apresentam reações adversas, alta toxicidade e eficácia limitada na fase crônica. Além disso, dado o interesse limitado das indústrias na busca de novos candidatos terapêuticos, torna-se urgente a pesquisa de medicamentos para esta doença. Nesse contexto, a busca por alvos específicos no parasita oferece a possibilidade de redução de eventos adversos e toxicidade, e por isso tem sido utilizada no planejamento racional de novos compostos. Assim, a enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH), essencial na síntese de nucleotídeos de pirimidina pela via de novo, torna-se um alvo a ser investigado neste trabalho, uma vez que é uma proteína específica de T. cruzi, o desenvolvimento de inibidores para ela tende a ser promissor. Com base na estrutura do DHODH, que contém resíduos de cisteína em seu sítio ativo de ligação, e na estrutura de seu substrato orotato, com grupos ácidos que realizam ligações de hidrogênio, nossa proposta é desenvolver compostos que mimetizem as interações que ocorrem entre o orotato e a enzima, a fim de inibi-lo. Assim, na tentativa de explorar grupos conhecidos por terem potencial ligação covalente à cisteína, o objetivo é sintetizar análogos derivados do orotato, com maleimidas e isotiocianatos como substituintes eletrofílicos, explorar a substituição bioisostérica do ácido carboxílico e avaliar sua atividade biológica contra a enzima diidroorotato desidrogenase de T. cruzi. (AU)