Estudo dos mecanismos de degradação do Fator de Transcrição 4 (TCF4), associado a síndromes do espectro autista e esquizofrenia

• Processo: 21/10189-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Fabio Papes
• Beneficiário: Carolina Nunes Santo
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Transtorno autístico Doenças do sistema nervoso Fator de transcrição 4 Ubiquitinação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autismo | CRISPR screening | Doenças Neurológicas | fator de transcrição 4 | ubiquitinação | Genética e Biologia Molecular

Resumo

O gene TCF4 codifica o 'Fator de Transcrição 4', uma proteína bHLH responsável pela regulação da proliferação e diferenciação de células progenitoras neurais e da função neuronal. Polimorfismos neste gene têm sido associados a inúmeros transtornos neuropsiquiátricos, incluindo autismo, esquizofrenia, transtorno bipolar e estresse pós-traumático. Além disso, a haploinsuficiência do gene TCF4 causa a Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS), doença genética neurológica caracterizada por deficiência intelectual, ausência de linguagem, atraso no desenvolvimento e características faciais específicas. Os mecanismos pelos quais mutações em TCF4 resultam nestas doenças ainda não são totalmente compreendidos. Além disso, não há terapias específicas para PTHS. Desta forma, é altamente relevante compreender a biologia do TCF4, para que sejam idealizadas novas abordagens terapêuticas. Uma vez que a PTHS é determinada geneticamente pela falta da quantidade normal da proteína TCF4 nas células, a inibição da degradação deste fator de transcrição poderia ser utilizada como avenida de tratamento farmacológico. O principal mecanismo celular de degradação proteica envolve o sistema ubiquitina-proteassomo, em que cadeias de ubiquitina são adicionadas à proteína-alvo, marcando-a para degradação pelo complexo do proteassomo. No presente projeto, utilizaremos uma combinação de técnicas - incluindo screening de bibliotecas de CRISPR e imunoprecipitação - para identificar a ubiquitina ligase responsável pela degradação de TCF4 in vivo. Tal conhecimento possibilitará o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica farmacológica ainda inexplorada, contribuindo futuramente para o tratamento tanto da PTHS como eventualmente de outras doenças neuropsiquiátricas associadas ao gene TCF4.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SANTO, Carolina Nunes. Estudo dos mecanismos de degradação do fator de transcrição 4 (TCF4), associado a síndromes do espectro autista e esquizofrenia. 2023. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.