Efeito terapêutico do fumarato no tratamento da hepatotoxicidade induzida pela doxorrubicina: papel da succinação de proteínas

• Processo: 21/15200-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de outubro de 2022
• Vigência (Término): 30 de setembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Thauany Martins Tavoni
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doxorrubicina Hepatotoxicidade Mitocôndrias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doxorrubicina | fumarato | hepatotoxicidade | mitocôndria | succinação | Mitocôndria

Resumo

A doxorrubicina é um quimioterápico amplamente utilizado no tratamento de carcinomas, sarcomas e tumores hematológicos. Entretanto, 40% dos pacientes tratados desenvolve disfunção hepática, sendo o fígado principal órgão responsável pelo metabolismo da doxorrubicina. Os mecanismos envolvidos na hepatotoxicidade induzida pela doxorrubicina ainda são desconhecidos. Sabe-se que a doxorrubicina acumula no fígado de forma dose-dependente, predispondo seu efeito nocivo ao longo do tratamento. A doxorrubicina tende a acumular-se na mitocôndria devido a sua alta afinidade por fosfolipídios mitocondriais, causando disfunção bioenergética, acúmulo de aldeídos tóxicos e morte celular, que podem resultar em alterações estruturais e funcionais do tecido. Considerando a associação entre disfunção mitocondrial e hepatotoxicidade induzida pela doxorrubicina, espera-se que intervenções farmacológicas capazes de proteger o metabolismo mitocondrial sejam capazes de mitigar ou prevenir os efeitos deletérios da doxorrubicina no fígado. Nesse sentido, resultados preliminares desse projeto demonstram que a ativação farmacológica de sistema de detoxicação mitocondrial através da enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2) é suficiente para remover aldeídos tóxicos acumulados durante a disfunção mitocondrial e, consequentemente, proteger o fígado dos efeitos tóxicos da doxorrubicina. Como prova de conceito, tratamos com doxorrubicina animais transgênicos com deficiência na ALDH2, onde esperávamos uma maior toxicidade. Entretanto, observamos que esses animais são resistentes à toxicidade por doxorrubicina quando comparados com animais selvagens expostos às mesmas condições. Nosso próximo passo foi realizar uma metabolômica no fígado desses animais para identificar e melhor compreender respostas compensatórias capazes de neutralizar os efeitos degenerativos da doxorrubicina no fígado. Dentre os diferentes metabólitos analisados, observamos que o fumarato estava diferencialmente acumulado no fígado dos animais com deficiência para ALDH2 em relação ao grupo selvagem.Diante do exposto, propomos no presente projeto de pesquisa: 1) Estudar o envolvimento dos dois alvos descritos do fumarato (eixo Keap1-Nrf2 e gasdermina D) na proteção hepática contra doxorrubicina observada nos camundongos com deficiência para ALDH2 [vale ressaltar que a succinaço desses alvos está associada a respostas citoprotetoras em outras tecidos, porém essa resposta nunca foi estudada no fígado em condições degenerativas]; 2) Avaliar o efeito protetor do fumarato no metabolismo mitocondrial e viabilidade de hepatócitos em cultura desafiados com doxorrubicina, bem como sua associação com ativação do eixo Keap1-Nrf2 e gasdermina D; 3) Testar os efeitos positivos do fumarato na função hepática de camundongos selvagens desafiados com doxorrubicina; e 4) Identificar por proteômica e validar em cultura celular novos alvos de ação do fumarato via succinaço de proteínas em fígado de animais tratados com doxorrubicina e/ou fumarato. Vale ressaltar que até o momento não existem terapias capazes de anular ou mitigar os efeitos tóxicos da doxorrubicina. Nesse sentido, a descoberta de sinais intracelulares capazes de produzir uma resposta adaptativa/protetora frente a hepatotoxicidade induzida pela doxorrubicina é de extrema importância para o desenvolvimento de terapias capazes de aumentar a segurança do tratamento do câncer. Ademais, o uso do fumarato no tratamento de esclerose múltipla e psoríase é aprovado pelo FDA; entretanto seu mecanismo de ação ainda é pouco conhecido. Para esse trabalho contaremos com a colaboração dos Profs. Drs. Daria-Mochly-Rosen (Stanford University), Che-Hong Chen (Stanford University) e Alicia Kowaltowski (IQ-USP).