Uso de uma plataforma versátil para revestimento de vetores adenovirais com membrana celular portadora de antígenos tumorais

• Processo: 22/04622-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2022
• Vigência (Término): 31 de outubro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Bryan Eric Strauss
• Beneficiário: Gabriel Borel Marinho
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/26580-9 - Terapia gênica do câncer: alinhamento estratégico para estudos translacionais, AP.TEM
• Assunto(s): Adenovirus Antígenos Neoplasias Imunoterapia Terapia genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adenovirus | antígeno | câncer | imunoterapia | oncólise | terapia genica | Terapia gênica do câncer

Resumo

Uma das metas para o tratamento do câncer é a indução de oncólise e resposta imuneanti-tumoral. Por exemplo, radioterapia e certos quimioterápicos são conhecidos indutores demorte imunogênica. A terapia gênica também pode ser usada para este fim, especialmente nocaso de vírus oncolíticos, sendo por ação da replicação viral, ou devido à função dostransgenes codificados pelo vetor. Trabalhos anteriores do nosso grupo mostraram que vetoresadenovirais não-replicativos codificando p19Arf (um parceiro funcional de p53) einterferon-beta (IFNb, citocina pleiotrópica) cooperam para induzir morte imunogênica eresposta imune anti-tumoral. Porém, esta abordagem não possui mecanismos para direcionar aresposta para os antígenos tumorais que são alvos críticos para aumento da eficácia daresposta imune antitumoral. Dados recentes de nosso laboratório têm mostrado que ofornecimento de antígenos alvos na forma de peptídeos melhorou a eficácia do tratamentocom os vetores adenovirais. Aqui propomos uma solução não só para o fornecimento dosantígenos de forma versátil, fácil e econômica, mas também um meio para aumentar aeficiência do processo de transferência gênica. O revestimento da partícula viral commembrana celular derivado de células tumorais protege a partícula contra defesas doorganismo, especialmente anticorpos neutralizantes, aumenta a eficiência da transdução e, possivelmente, direciona o vetor para células tumorais. Além disso, a membrana celular servecomo carreador de proteínas que podem servir como antígenos para direcionar a resposta imune antitumoral. Neste trabalho, utilizaremos um vetor plasmidial que codifica uma proteína transmembranar adaptada para incluir peptídeos de interesse. A proteína de fusão resultante é localizada na membrana celular e o peptídeo de interesse é apresentado no meio extracelular através da alça transmembranar de tetraspanina. Estas células servirão como doadores da membrana celular que será utilizada para revestimento do adenovírus codificando p19Arf e IFNb. Quando utilizado para terapia gênica in situ em camundongos imunocompetentes, esperamos observar uma resposta imune contra o peptídeo apresentado na membrana celular. Como prova de conceito, iniciaremos este estudo com o peptídeo OVA(SIINFEKL) derivado da ovalbumina de galinha. Tendo estes objetivos alcançados, teremosuma promissora ferramenta molecular que servirá de estudo para a criação de diversos protótipos visando uma nova abordagem de imunoterapia.