Papel das redes extracelulares de neutrófilos na produção de mediadores resolutivos na perda óssea

• Processo: 22/13018-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Ayda Henriques Schneider
• Supervisor: Mauro Perretti
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Queen Mary University of London, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 19/19190-0 - Papel das NETs como moduladoras da osteoclastogênese na Artrite Reumatoide, BP.DR
• Assunto(s): Anexina A1 Artrite reumatoide Armadilhas extracelulares Osteoclastos Imunofarmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anexina A1 | artrite reumatóide | neutrophil extracellular traps | osteoclastos | Imunofarmacologia

Resumo

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune que afeta de 0,5 a 1% da população mundial adulta e é caracterizada por perda óssea. Os osteoblastos são células ósseas que sintetizam a matriz óssea e estimulam os osteoclastos, que por sua vez, degradam a matriz, através da liberação do ligante do receptor ativador do do fator nuclear ºB (RANKL), que interage com seu receptor (RANK) nos precursores dos osteoclastos (monócitos), gerando osteoclastos, processo conhecido como osteoclastogênese. Esse processo ocorre fisiologicamente de maneira a manter a homeostase do organismo; entretanto, em doenças como a AR, temos um aumento da osteoclastogênese, resultando em lesões ósseas. Os neutrófilos são células relevantes na AR e na osteoclastogênese. Com base em evidências do nosso grupo de pesquisa, propomos que as Neutrophil Extracellular Traps (NETs) promovem um aumento da osteoclastogênese e perda óssea durante a artrite experimental. Primeiramente, demonstramos que a ausência de NETs, por meio de tratamento farmacológico ou intervenção genética, diminui a perda óssea e osteoclastos periarticulares nas articulações de camundongos artríticos. In vitro, NETs purificadas aumentam a osteoclastogênese, bem como a função de reabsorção dos osteoclastos. Além disso, as NETs aumentam a liberação de RANKL dos osteoblastos, indicando que podem aumentar a osteoclastogênese direta e indiretamente. Sabe-se que a resolução da inflamação é fundamental para prevenir danos aos indivíduos. Esse processo depende de mediadores como a anexina A1 (AnxA1), uma proteína presente em células como monócitos e neutrófilos, atuando com papel inibitório sobre a inflamação. Camundongos AnxA1-/- têm um agravamento da artrite inflamatória e o tratamento com AnxA1 exógena diminui o dano ósseo em animais artríticos. No entanto, ainda não se sabe se as NETs possuem ligação com a AnxA1. Para entender a relação entre as NETs e a AnxA1 em lesões ósseas induzidas por aumento da osteoclastogênese, estabelecemos uma colaboração com o Prof. Mauro Perretti, da Queen Mary University of London, Reino Unido, especialista em resolução de inflamação e em estudos com a AnxA1, para investigar se as NETs são capazes de reduzir os mecanismos de resolução que causam a perda óssea. Assim, estamos nos candidatando ao programa de bolsas BEPE para um estágio de 12 meses no laboratório do Prof. Mauro Perretti, visando fortalecer este projeto. (AU)