Estudo da disfunção de receptores NMDA em interneurônios que expressam parvalbumina e seu papel nas alterações cognitivas e comportamentais em modelo de epilepsia

• Processo: 22/07933-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2022
• Data de Término da vigência: 23 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: João Pereira Leite
• Beneficiário: Ana Carolina Medeiros
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/14555-6 - Técnicas eletrofisiológicas avançadas para estudar função do hipocampo na saúde e na doença., BE.EP.DR
• Assunto(s): Cognição Depressão Epilepsia Transtornos psicóticos Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cognição | depressão | epilepsia | Parvalbumina | psicose | Receptores NMDA | Neurociências

Resumo

Prejuízos cognitivos e transtornos psiquiátricos são altamente prevalentes em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT), a qual é caracterizada justamente por diversas alterações na atividade eletroencefalográfica. De fato, a atividade oscilatória encefálica vem sendo correlacionada com diversas funções cognitivas. Em específico as oscilações na frequência gama (30-70 Hz) são observadas durante a realização de diversas tarefas cognitivas. Estas oscilações são geradas por neurônios inibitórios, especialmente os interneurônios (IN) que expressam parvalbumina (PV). Em específico, as alterações de receptores NMDA nestes IN podem induzir declínio cognitivo e fenótipo semelhantes à psicose em humanos. Neste sentido, nossa hipótese é que a disfunção de receptores NMDA em IN PV aumenta a suscetibilidade ao status epilepticus (SE) durante o desenvolvimento e propensão ao desenvolvimento de crises espontâneas, além de favorecer o surgimento de alterações comportamentais e prejuízo cognitivo associados a alterações morfológicas e funcionais. Serão utilizados camundongos PV-Cre/NR1f/f e a indução do SE será através da injeção de pilocarpina 17 dias após o nascimento. Na fase crônica os animais serão monitorados por vídeo-EEG para a detecção de crises recorrentes. Para avaliação comportamental serão realizados testes com validade preditiva para antidepressivos (teste de suspensão pela cauda e de preferência pela sacarose), para ansiolíticos (labirinto em cruz elevado) e testes para avaliação da memória (teste de reconhecimento de objetos e teste de labirinto em T), além de testes utilizados para avaliação de fármacos antipsicóticos (campo aberto e PPI). Serão realizadas análises de densidade neuronal (NeuN), microglial (lba1) e astrocítica (GFAP), além de lesão celular (Fluoro-Jade C) e brotamento de fibra musgosa (neo-Timm); ainda quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência de transmissores monoaminérgicos e glutamato. Em um outro experimento será avaliado a alteração da atividade oscilatória após estimulação optogenética dos IN que expressam PV de animais PV-Cre/NR1f/f epiléticos em um comparativo com animais controle. Dessa forma, esperamos compreender o papel dos receptores NMDA de IN PV na epilepsia e como estes contribuem para as comorbidades psiquiátricos e prejuízo cognitivos.