Avaliação do potencial antitumoral de células T CD39+ em pacientes com carcinoma renal de células claras

• Processo: 22/00747-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Tiago Góss dos Santos
• Beneficiário: Emmanuel Vinicius Oliveira Araujo
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/14034-8 - Caracterização dos perfis da cromatina e transcricional de células T de pacientes com adenocarcinoma gástrico como estratégia para o descobrimento de alvos imunoterapêuticos, AP.JP
• Assunto(s): Imunoterapia Resposta imune Imuno-oncologia Estruturas linfoides terciárias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Carcinoma Renal de Células Claras | estruturas linfoides terciárias | imunoterapia | linfócitos intratumorais | resposta imune | Imuno-oncologia

Resumo

Com o advento dos inibidores de immune checkpoints, a imunoterapia tem revolucionado a maneira como os pacientes oncológicos têm sido tratados nos últimos anos. Avanços extraordinários têm sido conquistados a partir do emprego dos inibidores de PD-1 e CTLA-4 na prática clínica. Entretanto, de forma global, apenas 30-50% dos pacientes oncológicos respondem parcial ou totalmente ao anti-PD1 e/ou anti-CTLA-4. Em carcinoma renal de células claras, essa taxa de sucesso é ainda menor, o que sugere que mecanismos de resistência sejam induzidos na maioria dos pacientes. Essas particularidades são reflexo sobretudo da heterogeneidade tumoral e imune de cada paciente. A rigor, a resposta imune é mais eficiente quando meticulosamente compartimentalizada e organizada em agregados celulares, como atesta o nosso conhecimento sobre órgãos linfoides secundários distribuídos ao longo do organismo, como linfonodos e baço. Do ponto de vista evolutivo, tal organização facilita a interação e a comunicação celular e induz respostas imunes robustas a antígenos exógenos ou tumorais. Nesse sentido, o entendimento da organização espacial das células imunes, sobretudo em estruturas linfoides terciárias (TLSs) ectópicas formadas durante a progressão tumoral, tem recebido atenção nos últimos meses. De fato, os nossos dados preliminares apontam para o benefício clínico da formação e maturação de TLSs em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Em análise pancancer, mostramos que células T CD39+CXCL13+ são policlonais, estão organizadas em TLSs e adquirem assinatura de exaustão condizente com aquela apresentada por células T específicas para o tumor. De todos os tumores analisados, o câncer renal foi o que apresentou resultados mais robustos. Para adensarmos o nosso conhecimento acerca das células T organizadas em TLSs com potencial antitumoral, analisaremos a fundo a participação de células T CD39+ em pacientes com carcinoma renal de células claras (CRCC). Assim, analisaremos (i) a expressão gênica das células T CD39+ isoladas de ressecção cirúrgica da região intratumoral de pacientes com CRCC em relação às T CD39-, (ii) caracterizaremos o fenótipo dessas células e de células B por citometria de fluxo multiparamétrica, imunofluorescência e imunohistoquímica, (iii) avaliaremos a capacidade proliferativa e a expressão de marcadores funcionais nas subpopulações de células T CD39+ e de células T CD39-, (iv) faremos ensaio de co-cultura com células tumorais para avaliar o potencial citotóxico dessas células, (v) avaliaremos se a presença de TLSs maduros está associada com melhor resposta à imunoterapia e (vi) exploraremos dados públicos de pacientes com CRCC. Dada a sua especificidade por células tumorais, acreditamos que a reversão do estado de exaustão dos linfócitos T CD39+, sobretudo daqueles organizados em TLSs, tenha implicações clínicas relevantes no tratamento dos pacientes com CRCC.