Avaliação da ação citoproterora do nebivolol sobre os danos cardíacos causados pela ciclofosfamida.

• Processo: 22/14492-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Barbara Michelli Marchetti
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Ciclofosfamida Coração Estresse oxidativo Nebivolol
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ciclofosfamida | Coração | Estresse oxidativo | Nebivolol | Farmacologia

Resumo

As mostardas nitrogenadas foram os primeiros fármacos utilizados no tratamento do câncer. A ciclofosfamida é uma mostarda nitrogenada amplamente utilizada (isoladamente ou em associação) no tratamento de neuroblastoma, mieloma, linfoma e também no câncer ovariano, pulmonar ou de mama. Um fator que limita o uso terapêutico da ciclofosfamida no tratamento do câncer é sua ação tóxica que afeta diferentes órgãos e tecidos incluindo pulmão, bexiga, medula óssea, timo, baço, rins e coração. A cardiotoxicidade induzida pela ciclofosfamida está diretamente relacionada à dose do fármaco e ocorre em 20 a 25% dos pacientes que recebem o fármaco. O mecanismo molecular pelo qual a ciclofosfamida induz seu efeito cardiotóxico é complexo e envolve a ativação de diferentes vias celulares. De maneira geral há aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), lipoperoxidação, acúmulo de cálcio intracelular, indução de apoptose e aumento da síntese de proteínas pró-inflamatórias. No entanto, é importante destacar que o aumento do estresse oxidativo com consequente produção de ERO é um mecanismo central dessa resposta, uma vez que é considerada como resposta inicial que desencadeia a ativação de vias celulares que irão mediar as respostas pró-inflamatórias e de apoptose. Nesse cenário, a enzima nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato [NAD(P)H] oxidase desempenha importante função na mediação dos efeitos prejudiciais da ciclofosfamida no coração atuando como principal fonte para a geração de ERO.O uso de compostos citoprotetores pode aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes em uso de ciclofosfamida, pois permite o aumento das doses terapêuticas dos antitumorais sem comprometimento de sua ação farmacológica. Dessa forma a avaliação da ação citoprotetora de diferentes compostos torna-se pertinente. Fármacos com ação antioxidante têm sido testados como citoprotetores contra os efeitos tóxicos da ciclofosfamida em diferentes órgãos incluindo bexiga e pulmão. O nebivolol é um ²-bloqueador de terceira geração que, além de atuar como antagonista seletivo dos receptores ²1-adrenérgicos promove efeitos adicionais que incluem ativação dos receptores ²3-adrenérgicos, antagonismo dos receptores ±1-adrenérgicos e efeito antioxidante. Os efeitos antioxidantes do nebivolol foram descritos em diferentes tecidos incluindo o coração onde o fármaco reduziu a expressão da enzima NAD(P)H oxidase, responsável pela produção de ERO. Considerando que o estresse oxidativo é elemento central da toxicidade cardíaca induzida pela ciclofosfamida e que o nebivolol possui ação antioxidante nesse tecido, a hipótese do presente estudo é a de que o nebivolol irá prevenir os danos cardíacos causados pela ciclofosfamida por um mecanismo que envolve redução do estresse oxidativo induzido por esse quimioterápico. Dessa forma, o presente estudo foi delineado com o objetivo de avaliar se o nebivolol irá prevenir os danos cardíacos causados pela ciclofosfamida e os mecanismos envolvidos nessa resposta.