Planejamento e síntese de ligantes da quinase PGK para controle de Aedes aegypit

• Processo: 22/11653-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Estímulo a Vocações Científicas
• Vigência (Início): 09 de janeiro de 2023
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Vanderlan da Silva Bolzani
• Beneficiário: Ana Beatriz Mestre Botelho
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Aedes aegypti Fosfoglicerato quinase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aedes aegypit | Fosfoglicerato quinase (PGK) | Indazol | Química Medicinal

Resumo

Arboviroses como dengue, zika e chikungunya tornou-se uma crise sanitária mundial. A transmissão de arboviroses pelo vetor Aedes aegypit no Brasil provoca profundos impactos no sistema de saúde, onde vacinas e fármacos para estas doenças são inexistentes. O controle da disseminação vetorial por inseticidas têm sido a forma mais utilizada, mas o surgimento de resistência pelo mosquito e toxicidade à saúde humana tornam aqueles compostos menos eficazes. Explorar vias vitais ao desenvolvimento do vetor A. aegypti pode resultar em desafios inovadores para o desenvolvimento de candidatos a inseticidas mais eficazes. A via glicolítica tem sido estudada durante a embriogênese de A. aegypti, um mecanismo de custo energético para o desenvolvimento do embrião. A via glicolítica é coordenada por proteínas quinases, a exemplo da fosfoglicerato quinase (PGK) que catalisa a formação do 3-fosfoglicerato, substrato essencial para síntese de ATP celular. Apesar do genoma de A. aegypti estar sequenciado, a validação de novos alvos terapêuticos ainda é pouco explorada devido à falta de conhecimento estrutural e funções daqueles genes. Como estratégia preliminar, nós construímos um modelo 3D para PGK de A. aegypti (AaPGK) baseado na sequência de PGK humana (hPGK), ambas com similaridade de 70%. Assim, realizamos uma docagem molecular utilizando inibidores de hPGK da biblioteca Published Kinase Inhibitor Set (PKIS); e desta forma, identificamos o composto A-674563 como ligante de AaPGK, e que através de ensaios celulares, inibiu em 77% o desenvolvimento de larvas de A. aegypit. Portanto, esse projeto de pesquisa tem como objetivo o planejamento e síntese de compostos análogos de A-674563 que possam atuar como ligantes AaPGK e bloquear o desenvolvimento larval do vetor A. aegypit. (AU)