Novos inibidores seletivos de HDAC classe I e PROTACs: avaliação da capacidade de indução de gama globina in vivo e in vitro

• Processo: 23/01293-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernando Ferreira Costa
• Beneficiário: Victor Gabriel de Faria Pastre
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/18886-1 - Mecanismos fisiopatológicos e tratamento das anormalidades das células vermelhas do sangue, AP.TEM
• Assunto(s): Hematologia Anemia falciforme Hemoglobina fetal Histona desacetilases Hemoglobinopatias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | Hemoglobina Fetal | histona deacetilase | Hematologia

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma doença hereditária que causa deformação dos eritrócitos, conferindo a eles, após liberação do oxigênio, a forma de foice, tornando-os rígidos e pode causar obstrução de vasos sanguíneos, uma vez que os eritrócitos em condições normais possuem elasticidade e forma discoide. Atualmente, a hidroxiureia (HU) é o mais importante fármaco aprovado pelo FDA para tratamento da AF e é responsável por aumentar a expressão de hemoglobina fetal (HbF) e reduzir complicações clínicas. Dessa forma, o desenvolvimento de compostos que aumentam os níveis de HbF tem sido uma estratégia terapêutica atual. Além dos medicamentos disponíveis no mercado, novos compostos estão sendo desenvolvidos para tratamento da AF. Esses compostos agregam várias funções: agem como analgésicos e doam óxido nítrico. Um exemplo é o híbrido de talidomida + HU (composto 4C) que foi capaz de aumentar os níveis de HbF em camundongos transgênicos para AF, bem como, apresentar atividade anti-inflamatória in vitro. O presente estudo visa avaliar a capacidade de indução de gama globina das moléculas que apresentam maior seletividade para a inibição de HDAC e compostos PROTACs cujo potencial em induzir HbF é baseado na degradação da HDAC. Essas novas moléculas serão sintetizadas em colaboração com o Dr. Jean L. Santos (Lapdesf - Unesp) e suas atividades serão avaliadas através de experimentosin vitro e in vivo. No presente estudo, os novos compostos obtidos a partir de estratégias de modificação molecular podem permitir a obtenção de moléculas mais seguras e efetivas para tratamento das hemoglobinopatias. (AU)