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Edição gênica pelo Sistema CRISPR/Cas9 de mutações do gene RET em linhagens celulares de CMT

Processo: 23/02965-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de abril de 2023
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2027
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Rui Monteiro de Barros Maciel
Beneficiário:Mayara Lago Teixeira
Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:21/02752-6 - Neoplasia Endócrina múltipla tipo 2 e Carcinoma Medular da Tiroide: novas questões da biologia do desenvolvimento, genética, imunologia, epidemiologia, mecanismo de doença e manejo clínico, AP.TEM
Assunto(s):Endocrinologia   Carcinoma medular de tiroide   Neoplasia endócrina múltipla tipo 2   Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Edição de RNA   CRISPR-Cas9   Linhagem celular tumoral   Mutação
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:carcinoma medular de tiróide | Crispr | edição gênica | Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2 | Endocrinologia

Resumo

Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2) é uma síndrome genética de herança autossômica dominante, caracterizada pela associação de tumores de origem endócrina. Pode ser classificada como NEM2A e NEM2B, de acordo com os órgãos acometidos. A manifestação clínica mais importante e predominante de todos os subtipos de NEM2 é o carcinoma medular de tireoide (CMT), ocorrendo em mais de 95% dos indivíduos. Mutações no gene RET (do inglês REarranged during Transfection) são responsáveis pelo fenótipo NEM2. O curso clínico em pacientes com essa síndrome é variável e a progressão da doença está altamente associada ao tipo específico de mutação no gene RET. O códon 634 (éxon 11) é o mais frequentemente afetado, sendo responsável por até 85% dos casos de NEM2A. Já na NEM2B a grande maioria dos casos é causada pela mutação p.M918T (éxon 16). A diretriz da "American Thyroid Association (ATA)" classifica os pacientes portadores da mutação p.M918T como de risco altíssimo para o desenvolvimento de CMT e recomenda tireoidectomia total antes do primeiro ano de vida; os portadores da mutação no códon 634 classificam-se como de alto risco, com a recomendação da tireoidectomia até os 5 anos de idade. A cirurgia é o único tratamento curativo para o CMT. Pacientes com tumor restrito à tireoide apresentam bom prognóstico, com sobrevida global de 95,6% em 10 anos, enquanto pacientes que apresentam metástase regional ou à distância no diagnóstico apresentam sobrevida global de 75,5 e 40%, respectivamente. Esses dados ilustram a necessidade de avançarmos no conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na patogênese do CMT, abrindo novos caminhos e perspectivas para terapia da doença metastática. Nas últimas décadas, os avanços da biologia molecular proporcionaram grandes saltos em tecnologias de engenharia genética. O sistema CRISPR destaca-se devido ao seu fácil uso, alta especificidade, fácil manipulação in vitro e in vivo, além da possibilidade da edição de múltiplos alvos simultaneamente. Além disso, avanços recentes têm permitido explorar esta ferramenta de edição, incluindo a correção de mutações de ponto. Com base nessas informações, objetivamos utilizar a ferramenta de edição genômica CRISPR para corrigir as mutações p.C634W (NEM2A) e p.M918T (NEM2B) no oncogene RET, gerando um modelo para o estudo da NEM2. (AU)

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