Avaliando o papel de S6K1 e S6K2 na resposta aos danos e reparo de DNA

• Processo: 23/02842-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 17 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 16 de julho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Mariana Marcela Góis
• Supervisor: Sylvie M. Noordermeer
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Leiden University Medical Center (LUMC) , Holanda
• Vinculado à bolsa: 20/08684-0 - Estudo da interação entre PARP1 e S6K2 e sua relação com o metabolismo do câncer e reparo do DNA, BP.DD
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Mutações sintéticas letais Quimiorresistência Quimioterapia Reparo do DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama | Letalidade Sintética | Quimioresistência | quimioterapia | reparo de DNA | Resposta a danos no DNA | Reparo de DNA

Resumo

A instabilidade genômica é uma característica do câncer caracterizada por um aumento da taxa de alterações no genoma, o que favorece a tumorigênese e a progressão tumoral. Felizmente, as células possuem mecanismos como o reparo do DNA, que respondem à presença de danos no DNA e ajudam a manter a integridade e a estabilidade genômica. Recentemente, a proteína S6K1, um alvo do mTORC1, foi associada ao reparo do DNA. Particularmente, seu papel no reparo de mismatch e recombinação homóloga (HR) foi descrito. A via mTORC1 é uma via metabólica que responde à disponibilidade de mitógenos como insulina e aminoácidos, e sua ativação leva à sinalização de crescimento e proliferação celular, mediada pela fosforilação de seus alvos S6K1 e S6K2. Embora S6K1 e S6K2 possam ter funções celulares distintas, S6K2 tem sido descrita como a "S6K negligenciada", pois os estudos em geral analisam apenas S6K1. De fato, não há dados que demonstrem o papel da S6K2 no reparo de danos ao DNA (DDR). Considerando que a S6K2, mas não a S6K1, interage com a PARP1 e outras proteínas DDR, conforme previamente descrito por nosso grupo, nosso objetivo é descrever o papel da S6K2 no reparo de DNA, especialmente nas vias dependentes de PARP1 e BRCA1/2, que são importantes para o câncer de mama. Para esclarecer isso, usaremos técnicas de biologia molecular, como siRNAs, CRISPR-Cas9 para gerar nocaute de S6Ks em modelos de células de câncer de mama e linhagens de células repórteres de reparo de DNA. Também usaremos ferramentas químicas, como inibidores de PARP1 e S6Ks, e analisaremos o efeito do nocaute de S6Ks na eficácia de diferentes quimioterapias. (AU)