Impactos da metilação do DNA mitocondrial na via P53/Pgc1-alfa/Nrf1 em um contexto de desbalanço redox

• Processo: 22/02482-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Laís Yoshie Morikawa Muta
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/07355-3 - Perfil de Metilação do DNA Mitocondrial em resposta ao desbalanço redox e a alterações dos níveis de p53, BE.EP.DD
• Assunto(s): Epigenômica DNA mitocondrial Metilação Mitocôndrias Genes p53
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: DNA mitocondrial | epigenética | metilação | mitocôndria | p53 | Epigenética

Resumo

Poucos são os estudos que analisam a presença, os padrões e os impactos funcionais de alterações epigenéticas no genoma mitocondrial. Porém, não descarta-se que tais alterações podem impactar a expressão do mtDNA e diversas funções mitocondriais. Com relação às vias de metilação do DNA, estudos recentes detectaramisoformas de DNA metiltransferases (DNMTs) e metilcitosinaoxigenases (TETs)em mitocôndriasdecélulas de mamíferos. Ademais, a translocação de metiltransferases para a mitocôndria é capaz de alterar o padrão de metilação do mtDNA, indicando um possível papel fisiológico dessas enzimas no contexto mitocondrial. Quanto à sua regulação, foi verificado que células com maior expressão de PGC1-± e NRF1 apresentam maiores níveis de DNMT1 em extratos mitocondriais. Em contrapartida, maior expressão de p53 acarreta menor quantidade de DNMT1 na mitocôndria. PGC1-alfa e NRF1 estão relacionadas a diversas vias, dentre elas vias relacionadas à indução de proliferação mitocondrial em resposta ao estresse oxidativo, enquanto p53, dentre suas inúmeras funções relacionadas à proteção do genoma, atua como inibidor transcricional de PGC1-alfa e DNMT1. Além disso, experimentos de translocação de DNMT1 para mitocôndrias de células humanas resultaram em alterações no padrão de metilação de mtDNA e diferentes padrões de expressão de genes mitocondriais, a depender da localização na cadeia leve ou pesada do mtDNA. Resultados anteriores do nosso grupo demonstraram que p53 modula a produção mitocondrial de espécies oxidantes e a função mitocondrial. Nesse contexto, pretendemos investigar i) se ocorrem alterações no padrão de metilação do mtDNA em resposta ao estresse oxidativo causado por peróxido de hidrogênio; ii) se estas alterações de metilação são coordenados por DNMTs no contexto de estresse oxidativo; iii) quais os impactos do eixop53/PGC1-±/NRF1 nas alterações de metilação do mtDNA em resposta ao estresse oxidativo; e iv) qual o impacto funcional no metabolismo mitocondrial das alterações nos padrões de metilação do mtDNA. (AU)