Caracterização funcional de variantes raras e genes mitocôndrias e inflamatórios identificados em casos de cardiopatia chagásica crônica usando cardiomiócitos derivados de células pluripotentes induzidas (iPSC-CM)

• Processo: 23/01974-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Edecio Cunha Neto
• Beneficiário: Luiz Felipe Souza e Silva
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/00758-0 - Mitocôndrias, interferon gama e genética na cardiopatia chagásica crônica: patogenia, alvos terapêuticos e marcadores prognósticos, AP.TEM
• Assunto(s): Cardiopatias Doença de Chagas Genética Inflamação Mitocôndrias Etiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cardiopatia | células-tronco induzidas | Doença de Chagas | genética | Inflamação | Mitocôndrias | Patogenia

Resumo

Cerca de 30% dos pacientes com doença de Chagas (DC) desenvolve cardiopatia chagásica crônica (CCC), uma cardiomiopatia inflamatória que ocorre décadas após a infecção inicial, enquanto que a maioria dos pacientes infectados (60%) permanece assintomática na forma indeterminada da doença (FI). Fibrose miocárdica, inflamação e disfunção mitocondrial estão envolvidas no substrato da arritmia e como eventos desencadeadores. A sobrevida na CCC é pior do que em outras cardiomiopatias. A CCC apresenta-se como uma miocardite rica em células T com IFN-gama e TNF-alfa abundantes, e com níveis seletivamente reduzidos de enzimas mitocondriais do metabolismo energético no coração. A sinalização pelo IFN-gama e TNF-alfa, constitutivamente afetadas em pacientes com DC, afeta negativamente a função mitocondrial. Um componente genético na susceptibilidade à doença foi sugerido por estudos de caso-controle que identificaram polimorfismos genéticos associados ao desenvolvimento da CCC. O sequenciamento do exoma completo em famílias nucleares com múltiplos casos de cardiopatia chagásica e forma indeterminada da doença identificou variantes patogênicas raras em genes mitocondriais e inflamatórios segregando-se com casos de CCC. Nós exploraremos a fisiopatologia das mitocôndrias e das citocinas na CCC, realizando estudos funcionais em cardiomiócitos derivados de células pluripotentes induzidas (iPSC-CM) obtidas de pacientes portadores ou não das variantes de interesse sob o efeito do IFN-gama e TNF-alfa.