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Caracterização bioquímica e funcional das asparagina sintetases de Trypanosoma cruzi

Processo: 22/12315-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de abril de 2023
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Ariel Mariano Silber
Beneficiário:Andrea Katherine Pinto Martinez
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/14432-3 - Uma rede para uma biologia integrativa em doenças negligenciadas: conectando a epigenética, o metabolismo e a biologia celular em tripanossomatídeos patogênicos, AP.TEM
Assunto(s):Bioquímica   Metabolismo de aminoácidos   Bioenergética   Asparagina   Trypanosoma cruzi
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:aspartato | bioenergética | Biosíntese de Asparagina | metabolismo de aminoácidos | Bioquímica e metabolismo

Resumo

Diversos estudos têm descrito a importância dos aminoácidos na biologia de diferentes protozoários como o Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas. Os aminoácidos, além de atuarem na síntese protéica e no metabolismo energético, possuem diversas outras funções no parasito. Dentre eles, vale a pena mencionar a diferenciação entre formas replicativas e infectivas, o sustento energético da invasão das células do hospedeiro mamífero, o estabelecimento da infecção e a resistência a diferentes tipos de estresse aos quais o parasita é naturalmente submetido ao longo do seu ciclo biológico, tais como o estresse osmótico, térmico, oxidativo e nutricional. Até agora tem-se avaliado o papel de vários dos aminoácidos, de maneira individual, nesses processos. Porém, ainda não há um trabalho integrado e sistemático que permita avaliar o papel das principais vias metabólicas envolvendo aminoácidos, nem as suas possíveis interações. Este projeto tem o propósito de: (1) Construir um mapa do metabolismo dos aminoácidos com foco naqueles com funções na bioenergética de T. cruzi, incluindo a definição de auxotrofias para estes metabólitos. (2) Avaliar para todos os aminoácidos a capacidade de: i) induzir síntese de ATP, H2O2, explosão respiratória e potencial de membrana mitocondrial, ii) diferenciação, iii) sustentar a invasão celular, iv) resistência a estresse oxidativo, térmico, nutricional, acídico e à toxicidade por acúmulo de NH4+, v) modular o ciclo celular, a autofagia e a morte celular programada sob estresse metabólico. (3) Avaliar, para os aminoácidos que apresentem alguma das funcionalidades descritas em (2), o papel funcional de enzimas do seu metabolismo, assim como o efeito da sua inibição química ou superexpressão em diferentes aspectos da biologia do parasito mencionadas em (2). (4) Realizar um estudo comparativo entre diferentes estágios das atividades das distintas vias metabólicas de aminoácidos por metabolômica dirigida (targeted metabolomic). (5) Desenvolver mediante CRISPR/Cas9 linhagens nocaute para as enzimas mais relevantes no metabolismo de aminoácidos de vias metabólicas críticas para os diferentes aspectos da biologia do parasita mencionados em (2) com o intuito de avaliar os seus possíveis efeitos relacionados com o potencial terapêutico. Avaliar por metabolômica o efeito da supressão gênica ou do tratamento com os inibidores sobre o perfil metabólico das células. (6) Avaliar o impacto do metabolismo de aminoácidos na administração dos níveis intracelulares de NH4+, e na produção de aminoaçúcares e glicoconjugados. (AU)

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