Avaliação do papel do fator de transcrição HIF1alfa na ativação do inflamassoma e progressão da infecção por Leishmania

• Processo: 22/14157-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2023
• Vigência (Término): 31 de maio de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Juliane Cristina Ribeiro Fernandes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/11342-6 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, AP.TEM
• Assunto(s): Imunidade inata Inflamassomos Leishmania Macrófagos Metabolismo Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: imunidade inata | inflamassoma | leishmania | Macrófagos | metabolismo | Imunometabolismo

Resumo

Protozoários do gênero Leishmania causam leishmanioses ao estabelecerem seu nicho replicativo no interior do fagolisossomo de macrófagos. Nessa interação, são desencadeadas diversas respostas que limitam o crescimento dos parasitas, como a ativação do complexo multimérico proteico inflamassoma. O inflamassoma Nod-like receptor Pyrin domain 3 (NLRP3) está envolvido no processamento de pro-IL-1² a IL-1² via caspase1 (CASP1) durante a infecção por Leishmania. A ativação do inflamassoma depende da disponibilidade de seus componentes, regulada pelo chamado primeiro sinal, que determina a ativação transcricional, enquanto o segundo sinal, como sinais moleculares de dano (DAMPs) determina a oligomerização e atividade do inflamassoma. O processo é altamente regulado também por autofagia, que pode eliminar componentes citosólicos importantes para a oligomerização ou ativação do inflamassoma. O fator de transcrição hypoxia-inducible factor 1± (HIF1±), em conjunto com a piruvato quinase M2 (PKM2), promove a ativação transcricional de pro-IL-1², genes do metabolismo glicolítico e genes relacionados a autofagia. Dessa forma, HIF1± pode apresentar papel indutor da atividade do inflamassoma ou de sua inibição pela promoção de autofagia. Este projeto se fundamenta na hipótese de que HIF1± é importante no controle da ativação do inflamassoma NLRP3 que ocorre na infecção de macrófagos por L. amazonensis. De fato, a função de HIF1± na infecção por Leishmania apresenta resultados díspares na literatura, sendo demonstrado como um fator induzido pelo parasita que aumenta a susceptibilidade e a progressão da infecção e, por outro lado, como um fator protetivo. Sendo assim, este estudo irá permitir um novo acesso a essa questão e entender bases moleculares da ativação do inflamassoma NLRP3 na interação Leishmania-macrófago. Os achados serão importantes para o avanço do conhecimento da resposta imune na leishmaniose cutânea, cuja lesão apresenta características de hipóxia.