Influência do perfil metabólico de linfócitos T CD4+ na disfunção cardíaca induzida por testosterona em modelo experimental de terapia hormonal de afirmação de gênero

• Processo: 22/13361-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: José Teles de Oliveira Neto
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/05161-7 - Papel das células T CD4+ na disfunção cardíaca induzida por testosterona em um modelo experimental de terapia hormonal de afirmação de gênero (testo-GAHT), BE.EP.DR
• Assunto(s): Imunometabolismo Testosterona Linfócitos T CD4-positivos Cardiopatias Perfil metabólico Transgenia Pessoas transgênero Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: disfunção cardíaca | Imunometabolismo | Linfocitos T CD4+ | Testosterona | Transgênero | Farmacologia

Resumo

A testosterona é utilizada no processo de transição de gênero por pessoas transmasculinas e, embora segura, aumenta o risco cardiovascular para essa população. Em contextos fisiopatológicos, a testosterona exerce efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular, com efeitos pró-hipertróficos no coração. Linfócitos T CD4+ efetores contribuem para o processo de remodelamento cardíaco, efeito observado em diferentes modelos experimentais. A testosterona também interfere no metabolismo celular, aumentando a atividade da via glicolítica. Alterações no metabolismo energético, especialmente no metabolismo glicolítico, favorecem a diferenciação de linfócitos T CD4+ para perfis pró-inflamatórios. Considerando que células do sistema imunológico, incluindo linfócitos T CD4+, estão envolvidas na disfunção cardíaca e que a testosterona aumenta o metabolismo glicolítico, a hipótese do nosso estudo é que o tratamento de camundongos fêmeas com testosterona - modelo experimental de hormonização - induz disfunção morfofuncional cardíaca por aumento do metabolismo glicolítico em linfócitos T CD4+. Avaliaremos a participação de linfócitos T CD4+ no processo inflamatório associado à disfunção cardíaca induzida pela testosterona. Parâmetros morfofuncionais cardíacos serão avaliados por ecocardiograma e técnicas histológicas em camundongos fêmeas wild type (WT) e deficientes em linfócitos B e T [Rag1 knockout (KO)] que receberão linfócitos T CD4+ após o tratamento com veículo ou testosterona (48 mg.Kg-1.semana-1). Fêmeas KO para a enzima PKM2, enzima-chave do metabolismo glicolítico, especificamente em linfócitos T CD4+ (CD4CrePKM2flox/flox) também serão tratadas com veículo ou testosterona e submetidas ao exame de ecocardiograma. Em fêmeas WT, níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias serão mensurados, e o perfil e localização de linfócitos T CD4+ no tecido cardíaco serão avaliados por citometria de fluxo e microscopia confocal, respectivamente. A expressão gênica e proteica da PKM2 será avaliada em linfócitos T CD4+ isolados do tecido cardíaco de fêmeas WT tratadas com testosterona ou veículo por RT-qPCR e Western Blot, respectivamente. In vitro, a influência da testosterona sobre o metabolismo de linfócitos T CD4+ será avaliada utilizando técnica de análise de fluxo extracelular (SeaHorse XFe96). A concentração sérica de citocinas pró-inflamatórias e o perfil de linfócitos T CD4+, a partir de células do sangue periférico, também serão avaliados em amostras de indivíduos transmasculinos em processo de hormonização. (AU)