Investigação do perfil terapêutico do canabidiol em modelo animal do Transtorno do Espectro Autista

• Processo: 22/05199-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: José Alexandre de Souza Crippa
• Beneficiário: João Francisco Cordeiro Pedrazzi
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Transtorno do espectro autista Canabidiol Ácido valproico Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido valpróico | Análises moleculares | Canabidiol | modelos animais | Transtorno do Espectro Autista | Transtorno do Espectro Autista

Resumo

O transtorno do espectro do autismo (TEA) é definido por um grupo de distúrbios do desenvolvimento neurológico cujos sintomas incluem prejuízo na comunicação e interação social, apresentação de movimentos motores restritos ou repetitivos frequentemente associados a déficits cognitivos. O TEA é observado já no início da infância, com uma maior prevalência em indivíduos do sexo masculino. Embora esteja entre os distúrbios crônicos infantis mais graves em termos de prevalência, morbidade e impacto para a sociedade, ainda não há tratamento efetivo para o TEA, possivelmente porque sua base neurobiológica não é claramente entendida. Diversos estudos têm demonstrado que a exposição ao ácido valproico na gravidez, droga utilizada para o tratamento de transtornos de humor e epilepsia, está associada a uma maior incidência do TEA, além disso, roedores expostos a essa droga no período embrionário apresentam uma série de efeitos comportamentais e moleculares associados a esse transtorno, como por exemplo: prejuízo nos testes de reconhecimento de objetos e interação social, alterações nos níveis de monoaminas e da enzima ácido glutâmico descarboxilase e aumento da neuroinflamação. Ainda não existem fármacos específicos para o tratamento do TEA, contudo, a administração do hormônio ocitocina em pacientes com esse transtorno apresentou efeitos promissores na melhora de suas habilidades sociais. Adicionalmente, ensaios clínicos e pré-clínicos apontam de forma robusta o envolvimento do sistema endocanabinoide na fisiopatologia desse transtorno. A observação que os níveis de anandamida e receptores CB1 estão alterados em pacientes com TEA corroboram com essa hipótese. O canabidiol (CBD), principal constituinte da Cannabis sativa, interage com o sistema endocanabinoide e apresenta um grande potencial terapêutico no tratamento de inúmeros transtornos psiquiátricos como observado na clínica e em preparações animais. Contudo, ainda não existem estudos investigando o potencial terapêutico do CBD no tratamento dos sintomas comportamentais e alterações moleculares do TEA em modelos animais. O objetivo geral deste estudo é investigar se o CBD é capaz de reverter os prejuízos comportamentais e alterações moleculares em camundongos machos expostos ao ácido valproico no período embrionário. Nesse sentido, investigaremos: (I) os níveis das monoaminas: dopamina, serotonina, noradrenalina e seus metabólitos em estruturas cerebrais (córtex pré-frontal, hipocampo, estriado dorsal e ventral), após o teste de inibição pré-pulso (PPI). (II) a expressão de ocitocina nos núcleos paraventricular, supraóptico e acumbens, após o teste de marble burying. (III e IV) análises proteômicas em estruturas do sistema nervoso central (córtex pré-frontal, hipocampo, estriado ventral e cerebelo) após o teste interação social e reconhecimento de objetos. V) a expressão de marcadores gliais em áreas límbicas como córtex pré-frontal, estriado ventral e hipocampo. Para a realização dos ensaios utilizaremos como controle positivo um antagonista seletivo para os receptores metabotrópicos de glutamato do subtipo 5, o composto 2-metil-6-feniletil-piridina (MPEP), que demonstrou eficácia em modelos animais de autismo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEDRAZZI, JOAO F. C.; SILVA-AMARAL, DANYELLE; ISSY, ANA C.; GOMES, FELIPE V.; CRIPPA, JOSE A.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; DEL BEL, ELAINE. Cannabidiol attenuates prepulse inhibition disruption by facilitating TRPV1 and 5-HT1A receptor-mediated neurotransmission. Pharmacology Biochemistry and Behavior, v. 245, p. 9-pg., 2024-09-21. (17/24304-0, 22/05199-9, 14/25029-4, 15/06515-8)

SIMEI, JOAO LUIS Q.; SOUZA, JOSE DIOGO R.; PEDRAZZI, JOAO FRANCISCO; GUIMARAES, FRANCISCO S.; CAMPOS, ALLINE CRISTINA; ZUARDI, ANTONIO; HALLAK, JAIME EDUARDO C.; CRIPPA, JOSE ALEXANDRE S.. Research and Clinical Practice Involving the Use of Cannabis Products, with Emphasis on Cannabidiol: A Narrative Review. PHARMACEUTICALS, v. 17, n. 12, p. 29-pg., 2024-12-01. (22/05199-9)

PEDRAZZI, J. F. C.; SALES, A. J.; PONCIANO, R. S. M.; FERREIRA, L. G.; FERREIRA, F. R.; CAMPOS, A. C.; HALLAK, J. E. C.; ZUARDI, A. W.; DEL BELAD, E. A.; GUIMARAES, F. S.; et al. Acute cannabidiol treatment reverses behavioral impairments induced by embryonic valproic acid exposure in male mice. Pharmacology Biochemistry and Behavior, v. 247, p. 9-pg., 2024-12-17. (22/05199-9, 17/24304-0)