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Estudo da atividade citotóxica e indução da autofagia por complexos de cobre(ii) em linhagens de melanoma com fenótipo de resistência a inibição de braf

Processo: 23/02492-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2023
Vigência (Término): 31 de maio de 2024
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Yasmin Catharine da Paz Mendonça
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Autofagia   Melanoma
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Autofagia | complexo de cobre(II) | fenótipo de resistência | inibidores de BRAF | melanoma | Toxicologia com triagem de novos medicamentos

Resumo

Devido sua capacidade metastática e altamente proliferativa, o melanoma é o tipo de câncer de pele com maior taxa de mortalidade, embora seja o menos incidente. Esse cenário se deve principalmente ao aparecimento de mutações na via das MAPK, majoritariamente na proteína BRAFV600E que exacerbam sinais de crescimento, sobrevivência, invasão e bloqueio de morte celular. Nesse sentido, o desenvolvimento de inibidores de BRAF (BRAFi, e.g. vemurafenibe) revolucionou o tratamento do melanoma. Entretanto, mediante uso dessa terapia, a seleção de células com fenótipos de resistência dos mais variados mecanismos promove repopulação tumoral e consequentemente falha no sucesso terapêutico. Portanto, a busca por novas alternativas terapêuticas que superem esses mecanismos ainda é imperativo. Complexos de cobre(II) (CCu(II)) mono- e dinucleares vêm sendo estudados no contexto da tese de doutorado Manoel O. Moraes Jr. (FAPESP 2020/15042-4) com destaque para o CCu(II) dinuclear para este fim. Esse composto demonstrou citotoxicidade sobre linhagens de melanoma humano com e sem fenótipo de resistência à iBRAF, desencadeando estresse oxidativo, dano ao DNA e despolarização da membrana mitocondrial com possível indução de processo autofágico (dados preliminares não publicados). No entanto, ainda se faz necessário elucidar quais as consequências da promoção da autofagia nessas células. Sendo assim, utilizando testes de viabilidade celular, citometria de fluxo, microscopia de fluorescência e western blotting em modelo experimental bi e tri-dimensional, o presente projeto pretende estudar a indução do processo autofágico como parte do mecanismo de ação do CCu(II) dinuclear, contribuindo para entender e viabilizá-lo como alternativa para o tratamento de melanoma com e sem resistência aos inibidores de BRAF.

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