A Autofagia e a Senescência Celular na Disfunção Miccional na Obesidade

• Processo: 23/05123-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2023
• Vigência (Término): 30 de abril de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
• Pesquisador responsável: Fabiano Beraldi Calmasini
• Beneficiário: Guilherme Lemos
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/09912-9 - A autofagia e a senescência celular na disfunção miccional e hiperplasia prostática benigna na obesidade, AP.JP
• Assunto(s): Estresse oxidativo Sintomas do trato urinário inferior
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse oxidativo | Farmacologia e Biologia Celular | hiperatividade de bexiga | musculatura lisa vesical | proliferação e remodelamento | sintomas do trato urinario inferior | Farmacologia

Resumo

Nos últimos 25 anos, a incidência mundial de obesidade aumentou dramaticamente,sendo atualmente considerada um dos principais problemas de saúde pública. Estudos clínicosapontam uma forte correlação entre obesidade e doenças do trato geniturinário, como disfunçãomiccional e hiperplasia prostática benigna (HPB). Utilizando animais de experimentação foramrelatados prejuízos no ciclo miccional e aumento na proliferação de células epiteliais emusculares lisa, em ratos e camundongos obesos alimentados com dieta hiperlipídica. Aobesidade resultou também em hipercontratilidade da musculatura lisa vesical em ratos ecamundongos, fatores que contribuem para a disfunção miccional. Apesar disso, afisiopatologia das disfunções miccionais na obesidade permanece indefinida e os tratamentosdisponíveis na clínica pouco efetivos. Estudos recentes e independentes entre si mostraram aparticipação da redução na autofagia, aumento no estresse oxidativo e acúmulo de célulassenescentes na gênese/ piora das disfunções metabólicas e teciduais associadas à obesidade.Entretanto, pouco se sabe da participação dessas alterações no trato geniturinário em condiçõesde obesidade. Em estudo preliminar, notamos que o peso da próstata ventral, um dos parâmetrosaumentados em quadros de HPB e que contribui para disfunção miccional, foi maior no grupoobeso. Notamos também que a bexiga apresenta hipercontratilidade ao carbacol no grupo obeso.A obesidade resultou em aumento de 31% nos níveis basais de espécies reativas de oxigênio(ERO) na bexiga. Ensaios in vivo utilizando a técnica de cistometria indicaram prejuízos nociclo miccional dos camundongos obesos, caracterizados principalmente por aumento nonúmero de micções em comparação com o grupo controle. Diante disso, nossa hipótese é que adisfunção miccional, secundária à HPB e obesidade, tenha em comum a redução local doprocesso autofágico com consequente desbalanço no equilíbrio oxidativo tecidual. O aumentono estresse oxidativo local levaria ao acúmulo de células senescentes, as quais seriamresponsáveis pelo aumento na secreção de interleucinas pró-inflamatórias e fatores decrescimento. O fenótipo secretor associado ao estado senescente (Senescent-associatedsecretory phenotype; SASP) dessas células teria papel fundamental no aumento decontratilidade e crescimento/remodelamento vesical, contribuindo para a disfunção miccionalassociados à obesidade. Assim, o objetivo do projeto é avaliar as alterações funcionais,estruturais e moleculares induzidas pela obesidade em bexiga de camundongos obesos, comênfase na modulação entre obesidade, redução da autofagia e acúmulo tecidual de célulassenescentes na gênese da disfunção miccional. Propomos também avaliar o efeito do tratamentocrônico com compostos que modulem o processo de autofagia e o acúmulo de célulassenescentes, visando restaurar as disfunções vesicais nos camundongos obesos. Se nossahipótese estiver correta, as vias envolvidas na ativação da autofagia e consequentemente naredução das células senescentes vesicais representarão alvos ideais para a geração de drogasque visem reduzir as complicações vesicais associadas à obesidade.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALBERTO FERNANDO OLIVEIRA JUSTO; RITA DE CÁSSIA COLLAÇO; ANNA LIGIA OENNING SOARES; CAROLINE MARQUES CALOI; CAMILA STEFANI ESTANCIAL; GUILHERME LEMOS; FABIO HENRIQUE DA SILVA; EDUARDO COSTA ALEXANDRE; FABIANO BERALDI CALMASINI. Hospitalization and mortality rates of malignant prostatic neoplasms in Brazil: A cross-sectional study from 2008 to 2018. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 60, 2024-02-26. (23/05123-5, 21/14171-8, 19/09912-9)