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Um marcador de biópsia líquida em potencial: estudo in vitro e in vivo do papel patogênico de NCOR1 nos carcinomas oncocíticos da tiroide

Processo: 23/03391-2
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 15 de julho de 2023
Vigência (Término): 14 de julho de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Janete Maria Cerutti
Beneficiário:Débora Mota Dias Thomaz
Supervisor: Alexander Birbrair
Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Wisconsin-Madison (UW-Madison), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:20/06594-3 - Biópsia líquida como possível ferramenta não-invasiva de diagnóstico e prognóstico dos tumores da tiroide, BP.DD
Assunto(s):Indicadores biológicos   Neoplasias da glândula tireoide   Modelos pré-clínicos   Biomarcadores   Alvo terapêutico
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Biomarker | Liquid biopsy | Ncor1 | Oncocitic Thyroid Carcinomas | Pre-Clinical Model | Thyroid cancer | Modelo pré-clínico, marcadores biológicos e alvos terapêuticos

Resumo

O câncer de tireoide é a malignidade endócrina mais comum e sua prevalência vem crescendo em todo o mundo, principalmente, devido ao amplo uso de ultrassom e subsequente Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) destes nódulos tireoidianos descobertos incidentalmente. Os carcinomas oncocíticos de tireoide (COT) têm maior predisposição para metastases linfonodos cervicais e metástases à distância, menor avidez por terapia com iodo radioativo (RAI) e taxa de sobrevida em 10 anos de 77% e, portanto, comportamento mais agressivo e pior prognóstico em relação aos outros Carcinomas Bem Diferenciados de Tireóide (CDT). No entanto, são raros os estudos que enfocam especialmente a COT e ainda não há consenso sobre a melhor opção de tratamento, além disso, pouco se sabe sobre os eventos moleculares associados à sua gênese e progressão. Mutações típicas de outros CDT, como RAS, TERT, BRAF e fusões envolvendo RET::PTC, ETV6::NTRK3, EML4/ALK e PAX/PPARG são incomuns em COT. Recentemente, visando descobrir novos genes drivers candidatos que poderiam classificar melhor os nódulos tireoidianos entre grupos benignos e malignos, nosso grupo realizou uma análise de sequenciamento de RNA de 14 carcinomas tireoidianos que são uma fonte de erros diagnósticos pré-cirúrgicos, como CFT, COT e fPTC que haviam testado negativo para as principais mutações drivers descritas no câncer de tireoide. Usando a abordagem de sequenciamento de próxima geração, identificamos uma variante missense p.H2252Y do Receptor Nuclear Receptor 1 (NCOR1) recorrente exclusivamente em 2 de 3 OTC. O NCOR1 tem um papel único na regulação da sinalização do hormônio tireoidiano e foi encontrado mutado ou perdido em vários cânceres humanos. Portanto, para entender melhor o papel da variante NCOR1 p.H2252Y na patogênese COT, avaliamos a prevalência de NCOR1 p.H2252Y em uma casuística expandida de amostras, incluindo neoplasias benignas e malignas da tireoide por sequenciamento Sanger. No conjunto de amostras composto por 188 amostras de tireoide (37 AOT, 23 COT, 30 AFT, 30 CFT, 30 CPT, 30 variantes fPTC e 8 NIFTP), identificamos a variante NCOR1 p.H2252Y em 23/6 (26 %) de COT, enquanto não foi identificado em nenhuma outra neoplasia de tireoide. Para investigar se houve alteração do número de cópias específicas do NCOR1 (CNA) ou perda de heterozigosidade (LOH), realizamos hibridização fluorescente in situ (FISH) utilizando uma sonda alfa-satélite do cromossomo 17 em amostras mutadas. LOH recorrente foi observado em amostras de COT com mutação de NCOR1. Finalmente, a imuno-histoquímica realizada em COT mutado e não mutado juntamente com amostras de AOT mostrou que a proteína NCOR1 não está presente em tumores mutados e tecidos tireoidianos adjacentes, enquanto foi detectada em AOT, sugerindo que esta proteína pode atuar como um supressor de tumor em tumores oncocíticos da tiroide (Thomaz DMD et al., manuscrito em preparação). Esses dados ainda não publicados sugerem que NCOR1 pode ser relevante para a patogênese da COT, e esta variante patogênica neste gene tem uso potencial como um marcador molecular COT, o que pode impactar positivamente no diagnóstico diferencial pré-operatório de nódulos tireoidianos comumente classificados como indeterminados na análise de FNA e detectar a doença recorrência/persistência. Este projeto busca investigar o papel in vivo e in vitro de NCOR1wt e NCOR1H2252Y na patogênese e progressão de tumores oncocíticos de tireoide. (AU)

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