Investigação de mecanismos epigenéticos na etiologia do Transtorno do Espectro Autista em distrofinopatias

• Processo: 23/01887-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de junho de 2023
• Vigência (Término): 31 de maio de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Gabriele da Silva Campos
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Assunto(s): Neurodesenvolvimento Epigenômica Etiologia Transtorno do espectro autista Metilação de DNA Doenças genéticas ligadas ao cromossomo X
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: distrofinopatia | Dmd | epigenética | Metilação do DNA | neurodesenvolvimento | tea | Genética do neurodesenvolvimento

Resumo

As distrofinopatias são doenças genéticas de herança ligada ao X, causadas por variantes patogênicas no gene DMD, sendo a forma mais comum a distrofia muscular de Duchenne. Embora os sinais musculares dessas doenças sejam amplamente investigados, pelo menos 30% dos indivíduos apresentam alterações de neurodesenvolvimento, como DI e TEA, sendo este último identificado em frequência até 20 vezes maior em relação à população geral. Em trabalhos anteriores, nosso grupo propôs que a deficiência de DMD contribui para a etiologia do quadro de TEA. No entanto, esse mecanismo, somado a alterações genéticas adicionais que compõem o background genético do indivíduo, parecem insuficientes para explicar todos os casos. Sendo o TEA um transtorno multifatorial que resulta da interação de fatores genéticos e ambientais, um grande desafio consiste na identificação desses fatores, bem como na investigação dos mecanismos pelos quais eles interagem. Nos últimos anos, as marcas epigenéticas têm sido apontadas como interface da interação gene-ambiente; marcas epigenéticas como a metilação do DNA podem ser alteradas em resposta às condições ambientais e são fortemente influenciadas pelo background genético do indivíduo. Dessa forma, esse projeto tem como objetivos investigar a contribuição de fatores epigenéticos para a etiologia do TEA em indivíduos com distrofinopatias, além de investigar se essas alterações epigenéticas são decorrentes de um background de suscetibilidade a perturbações ambientais. Para isso, será analisado o perfil de metilação do DNA em amostras de tecido periférico de indivíduos com distrofinopatias (n=100, sendo 50 com TEA e 50 neurotípicos) e controles saudáveis (n=50). Considerando que as diferenças genéticas inter-individuais levam à variação na resposta a condições ambientais, também será investigado o padrão de resposta de células neurais derivadas de iPSCs de indivíduos dos três grupos (n=3 em cada grupo) na presença de um insulto ambiental estressor. Os resultados das análises em tecido periférico e células neurais serão comparados entre si e com a literatura atual. Esse estudo pode contribuir para elucidação dos mecanismos de interação gene-ambiente no neurodesenvolvimento, bem como para a identificação de marcadores preditivos de risco para desenvolvimento de TEA. (AU)