Avaliação de novos inibidores duais de histona desacetilases e metaloproteinases em linhagens celulares de glioblastoma

• Processo: 23/00454-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Leticia Veras Costa Lotufo
• Beneficiário: Leticia Marcelino Gouvêa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/50926-0 - INCT 2014: biodiversidade e produtos naturais, AP.BTA.TEM
• Assunto(s): Glioblastoma Metaloproteinases Morte celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glioblastoma | histona desacetilaseoma | metaloproteinases | morte celular | Produtos Sintéticos

Resumo

Câncer é o termo que se designa o conjunto de doenças que se caracterizam pelo crescimento desordenado de células somáticas, ocasionada por um acúmulo de mudanças genéticas e epigenéticas múltiplas que conferem ao conjunto celular a capacidade de invasão tecidual e metástase. É uma doença multifatorial resultante da interação de diferentes fatores que atuam na promoção da carcinogênese. Os gliomas são tumores de Sistema Nervoso Central que atingem principalmente a população adulta e impõem baixa taxa de sobrevida aos pacientes diagnosticados, sendo o glioblastoma, o subtipo mais agressivo, apresentando um prognóstico ruim após o diagnóstico. Diante desse cenário, a demanda por novas terapias é urgente. Para explorar novos alvos moleculares para o tratamento dessa doença, pretende-se avaliar neste projeto o potencial citotóxico de novas substâncias desenhadas a partir do inibidor de histona desacetilase PCI-34051 e do inibidor de metaloproteinases CGS-25966, portanto com características para funcionar como um inibidor dual de enzimas dessas duas classes. O uso de inibidores duais tem sido visto como uma estratégia para melhorar a eficácia de substâncias antitumorais, além de reduzir efeitos adversos de combinações de diferentes fármacos. Inicialmente, a atividade das substâncias sobre as enzimas-alvo HDAC e MMPs serão validadas através de ensaios enzimáticos. Em seguida, o potencial citotóxico das substâncias será avaliado no ensaio da Sulforodamina B em linhagens celulares de glioblastoma, U87MG e U251MG, e, em seguida, estudaremos os mecanismos envolvidos na ação dessas substâncias, utilizando diferentes técnicas como ensaio clonogênico, citometria de fluxo, ensaio de ferida, e avaliação de marcadores para identificar a expressão de proteínas de morte celular e invasão tecidual, tais como caspases 3, 8 e 9, metaloproteinases MMP2 e MMP9, n-caderina e vimentina. Desta maneira, pretendemos avaliar o potencial dessas novas substâncias e as possíveis modulações epigenéticas como terapia para esse tipo de câncer.