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Identificação e caracterização funcional de subpopulações de macrófagos associadas à resistência à antraciclina e citarabina na leucemia mielóide aguda por meio de análise de multi-omica de sequenciamento de célula única

Processo: 23/02952-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2023
Vigência (Término): 31 de julho de 2025
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:César Alexander Ortiz Rojas
Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Leucemia mieloide aguda   Macrófagos   Oncologia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:leucemia mielóide aguda | Macrófagos | Resistência a quimioterapia | sequenciamento de célula única | Oncologia

Resumo

Pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) elegíveis para quimioterapia intensiva são tratados com regimes que incluem antraciclinas e citarabina (AraC), também conhecidos como 7+3. Anormalidades clínicas e genéticas são usadas para indicar a melhor estratégia de terapia e, mais recentemente, são essenciais para selecionar pacientes que se beneficiarão de terapias direcionadas (por exemplo, inibidores de FLT3). Apesar dos recentes progressos, 10-20% dos pacientes com LMA serão primariamente refratários e outro 30-50% recidivarão após alcançar a remissão completa (RC). A detecção de doença residual mensurável (DRM) é um forte marcador prognóstico independente de aumento de risco de recidiva e sobrevida mais curta em pacientes com LMA. A comparação de pacientes respondedores (DRM < 0,1%) e casos refratários à recidiva (DRM > 0,1%) de LMA é uma estratégia adequada para a identificação de fatores associados à resistência à quimioterapia. Assim, os tipos celulares leucêmicos e componentes do microambiente demonstraram ser fatores críticos para a progressão leucêmica. Recentemente, nosso grupo demonstrou que as células primárias de LMA derivadas de medula óssea com alto conteúdo de macrófagos associados à LMA (AAMs) apresentam resistência aumentada ao AraC. Além disso, mostramos que os AAMs são principalmente imunossupressores e que sua interação com as células de LMA provoca uma redução na atividade fagocítica e suporta o crescimento de células leucêmicas em vez de destruí-las. Embora isso ofereça oportunidades terapêuticas, o conteúdo de AAMs é diverso, sendo necessária uma caracterização fina das subpopulações de macrófagos na medula óssea de pacientes com LMA. Além disso, como nosso grupo demonstrou que as mutações de LMA, como FLT3-ITD ou mutações em NPM1, poderiam desempenhar um papel importante na modulação da atividade dos macrófagos, estudos considerando outras alterações moleculares e genéticas são necessários. Neste projeto, propomos o estudo de amostras de medula óssea de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) com diferentes respostas à quimioterapia, avaliadas por MRD, por meio de uma abordagem multi-ômica que combina CITE-seq, um método baseado em sequenciamento que quantifica simultaneamente proteínas da superfície celular e dados transcriptômicos dentro de uma leitura de célula única, com genotipagem de célula única, para explorar as subpopulações de AAMs e sua associação com a resposta terapêutica.

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