Identificação e caracterização funcional de subpopulações de macrófagos associadas à resistência à antraciclina e citarabina na leucemia mielóide aguda por meio de análise de multi-omica de sequenciamento de célula única

• Processo: 23/02952-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: César Alexander Ortiz Rojas
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Leucemia mieloide aguda Macrófagos Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: leucemia mielóide aguda | Macrófagos | Resistência a quimioterapia | sequenciamento de célula única | Oncologia

Resumo

Pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) elegíveis para quimioterapia intensiva são tratados com regimes que incluem antraciclinas e citarabina (AraC), também conhecidos como 7+3. Anormalidades clínicas e genéticas são usadas para indicar a melhor estratégia de terapia e, mais recentemente, são essenciais para selecionar pacientes que se beneficiarão de terapias direcionadas (por exemplo, inibidores de FLT3). Apesar dos recentes progressos, 10-20% dos pacientes com LMA serão primariamente refratários e outro 30-50% recidivarão após alcançar a remissão completa (RC). A detecção de doença residual mensurável (DRM) é um forte marcador prognóstico independente de aumento de risco de recidiva e sobrevida mais curta em pacientes com LMA. A comparação de pacientes respondedores (DRM < 0,1%) e casos refratários à recidiva (DRM > 0,1%) de LMA é uma estratégia adequada para a identificação de fatores associados à resistência à quimioterapia. Assim, os tipos celulares leucêmicos e componentes do microambiente demonstraram ser fatores críticos para a progressão leucêmica. Recentemente, nosso grupo demonstrou que as células primárias de LMA derivadas de medula óssea com alto conteúdo de macrófagos associados à LMA (AAMs) apresentam resistência aumentada ao AraC. Além disso, mostramos que os AAMs são principalmente imunossupressores e que sua interação com as células de LMA provoca uma redução na atividade fagocítica e suporta o crescimento de células leucêmicas em vez de destruí-las. Embora isso ofereça oportunidades terapêuticas, o conteúdo de AAMs é diverso, sendo necessária uma caracterização fina das subpopulações de macrófagos na medula óssea de pacientes com LMA. Além disso, como nosso grupo demonstrou que as mutações de LMA, como FLT3-ITD ou mutações em NPM1, poderiam desempenhar um papel importante na modulação da atividade dos macrófagos, estudos considerando outras alterações moleculares e genéticas são necessários. Neste projeto, propomos o estudo de amostras de medula óssea de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) com diferentes respostas à quimioterapia, avaliadas por MRD, por meio de uma abordagem multi-ômica que combina CITE-seq, um método baseado em sequenciamento que quantifica simultaneamente proteínas da superfície celular e dados transcriptômicos dentro de uma leitura de célula única, com genotipagem de célula única, para explorar as subpopulações de AAMs e sua associação com a resposta terapêutica.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ORTIZ ROJAS, CESAR ALEXANDER; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; BELLIDO MORE, CANDY CHRISTIE; STERNADT, DOMINIQUE; WEINHAUSER, ISABEL; HILBERINK, JACOBIEN R.; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; THOME, CAROLINA HASSIBE; FERREIRA, GERMANO AGUIAR; AMMATUNA, EMANUELE; et al. A 4-gene prognostic index for enhancing acute myeloid leukaemia survival prediction. British Journal of Haematology, v. 204, n. 6, p. 14-pg., 2024-04-23. (23/02952-0)