Determinação da modulação da autofagia mediante inibição de CDK4/6 e hiperativação de ERK em melanoma acral

• Processo: 23/07209-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 29 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 28 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Manoel Oliveira de Moraes Junior
• Supervisor: Vito W. Rebecca
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Johns Hopkins University (JHU), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/15042-4 - Potencial antiproliferativo e inibidor de invasão celular de novos complexo de cobre (II) em Melanoma humano com fenótipo de resistência a inibidores de BRAF, BP.DR
• Assunto(s): Técnicas in vitro Autofagia Fenótipo Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autophagy | Cdk4 | Melanoma acral | resistance phenotype | 6 inhibition | Modelos in vitro

Resumo

O melanoma advém de melanócitos transformados da lâmina basal da junção derme-epidérmica e com um notável fenótipo de proliferação, metástase e capacidade de evasão imune, impulsionando o mau prognóstico do paciente. Entre outros tipos de melanomas, o melanoma acral lentiginoso (ALM) é um subtipo raro que aparece nas áreas das palmas das mãos, sola dos pés e leito ungueal, acomentendo a maioria em pacientes não-brancos. Independentemente dos das disparidades socio-econômicas do ALM que impulsionam o pior prognóstico, os pacientes do ALM não trazem um perfil de mutação genética semelhante a outros tipos comuns de melanoma, consequentemente, não respondem adequadamente às terapias direcionadas padrão de atendimento. Nesse contexto, o perfil genético do tecido tumoral de pacientes com ALM identificou alterações na via da quinase 4 dependente de ciclina (CDK4) em 53-82% dos casos de ALM como um preditor de menor sobrevida global do paciente e uma plataforma para terapia anti-CDK4/6 desenvolvimento. No entanto, em ensaios clínicos recentes, a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana foi de apenas 2,2 meses, mostrando que a maioria dos pacientes não se beneficiou da inibição de CDK4/6 (CDK4i/6i). Além disso, novos dados do grupo do professor Dr. Vito Rebecca na Universidade Johns Hopkins (ainda não publicados) identificaram a hiperativação da via MAPK e elevação da ciclina D1 como condutores funcionais do fenótipo de resistência intrínseco/adquirido de CDK4i/6i. Esse cenário sugere que o trametinib, um inibidor clínico de MEK, pode ser associado a CDK4i/6i para ultrapassar este fenótipo de resistência específico no cancro ALM. Todavia, estudos recentes mostraram que o CDK4i/6i pode desencadear outra via de fenótipo resistência relacionada à mudanças metabólicas por indução de autofagia ou disrupção mediada por lisossomos com diferentes respostas, dependendo do tipo de células cancerígenas. Uma vez que a modulação da autofagia é um mecanismo fenótipo de resistência no melanoma e sua relação entre CDK4i/6i em células ALM não foi elucidada, este projeto atual visa entender os mecanismos de resistência celular por trás da atividade de CDK4i/6i e modulação da autofagia em ALM. (AU)