Síndrome de Xia-Gibbs: caracterização molecular e clínica de série de casos brasileiros e estabelecimento de linhagens de células pluripotentes induzidas (iPSCs)

• Processo: 23/07389-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Ana Cristina Victorino Krepischi
• Beneficiário: Maísa Ganz Sanchez Sennes
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Células-tronco pluripotentes induzidas Reprogramação celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Genótipo-Fenótipo | iPSC | reprogramação celular | Síndrome de Xia-Gibbs | Deficiência intelectual; Neurodesenvolvimento

Resumo

A síndrome de Xia-Gibbs (SXG) é uma deficiência intelectual sindrômica, de herança autossômica dominante, causada por variantes patogênicas de novo no gene AHDC1. Descrita em 2014, são poucos os casos reportados, com variantes diferentes, em associação a grande variabilidade clínica. O mecanismo fisiopatológico da SXG ainda é pouco compreendido. Para estudo da SXG, estabelecemos modelo celular a partir de três pacientes (linhagens já caracterizadas de células-tronco pluripotentes induzidas - induced pluripotent stem cells; iPSC), e modelo animal (zebrafish - em caracterização). O presente projeto é um desdobramento deste estudo da SXG e tem como objetivos centrais a caracterização molecular e clínica de grupo maior de pacientes brasileiros e estabelecimento de novas linhagens de iPSCs. OBJETIVOS: (1) coletar e descrever dados clínicos e moleculares de pacientes com a SXG, para delinear o espectro de manifestações clínicas e avaliar as relações genótipo-fenótipo; (2) separar células mononucleadas de sangue periférico (peripheral blood mononuclear cells; PBMC) de pacientes e (3) reprogramá-las para estabelecer linhagens iPSC de no mínimo dois pacientes (se possível, pelo tempo implicado no processo, caracterização do fenótipo de pluripotência e dos testes de qualidade preconizados); (4) investigar a presença de transcritos com variantes patogênicas em AHDC1 em RNAm extraído das linhagens iPSC, para verificar escape ao decaimento de mRNA mediado por nonsense na SXG. PERSPECTIVAS: Em vista da raridade da condição, de sua variabilidade fenotípica e molecular já descritas e da pouca compreensão acerca dos mecanismos moleculares subjacentes à SXG, este estudo tem importância expressiva para ampliar o repertório de conhecimento da condição, potencializando os resultados obtidos em nosso estudo prévio.