Avaliação do efeito terapêutico in vivo, mutagenicidade e busca do mecanismo de ação do composto 1-[1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-pirrol-3-il]-N-(ciclohexilmetil)metanamina, um derivado de N-fenil-2,5-dimetilpirrol.

• Processo: 22/03511-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 19 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Fernando Rogério Pavan
• Beneficiário: Giulia Polinário
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/16045-5 - Desenvolvimento e caracterização de microcarreadores para administração pulmonar de 1-[1-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-pyrrol-3-yl]-N-(cyclohexylmethyl)methanamine contra Mycobacterium tuebrculosis, BE.EP.DR
• Assunto(s): Drogas em investigação Tuberculose Mycobacterium tuberculosis In vivo Testes de mutagenicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: in vivo | Mycobacterium tuberculosis | N-fenil-2 | novos fármacos | tuberculose resistente | 5-dimetilpirrol | Pesquisa de novos fármacos para tuberculose

Resumo

A tuberculose (TB), tem como principal agente etiológico o bacilo Mycobacterium tuberculosis e, até a pandemia de Covid-19, liderou por vários anos a causa de morte por um único agente infeccioso, superando o HIV/AIDS. Na melhor das hipóteses, o bacilo pode ser combatido com um regime de tratamento de 6 meses de duração, porém nos casos de resistência, o tratamento pode chegar a 2 anos, sem garantia de sucesso. O composto 1-[1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-pirrol-3-il]-N-(ciclohexilmetil)metanamina, um derivado de N-fenil-2,5-dimetilpirrol com modificação na posição C3 do anel pirrol, em trabalho anterior de nosso grupo, já demonstrou atividade promissora extra e intracelular contra M. tuberculosis em concentrações semelhantes à isoniazida e moxifloxacino, bem como atividade inibitória de uma cepa MDR. Apresenta ainda baixa toxicidade tanto in vitro, como in vivo em modelo larval de Galleria mellonella. O composto é considerado candidato promissor no desenvolvimento de uma nova terapia para tuberculose e estudos computacionais já indicam que um transportador de ácido micólico pode ser o seu alvo para mecanismo de ação, assim como o de seus precursores SQ109 e BM212, dois antibióticos já utilizados no tratamento da tuberculose. Nesse projeto, através de uma colaboração com o King´s College of London temos como objetivo direcionar os experimentos em busca de ampliar os estudos de atividade em cepas resistentes, aprofundar o conhecimento da toxicogenicidade e absorção, além de avaliar o efeito terapêutico in vivo em camundongos BALB/c, e compreender o mecanismo de ação através do sequenciamento genômico completo (SGC) de mutantes naturalmente resistentes.