Investigação do padrão de resposta imune de camundongos atímicos em modelos de xenoenxerto heterotópico de Carcinoma Oral: influência da inibição funcional de GALR2

• Processo: 23/08477-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2023
• Vigência (Término): 31 de julho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Carlos Rossa Junior
• Beneficiário: Fourough Alemi Serej
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/00394-2 - Invasão e metástase de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC): relevância e interação entre GALR2 e eferocitose no microambiente tumoral e na disseminação hematogênica, AP.TEM
• Assunto(s): Oncologia experimental Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço Metástase Macrófagos Resposta imune Xenoenxertos Receptor tipo 2 de galanina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço | invasão | Macrófagos | Metástase | Oncologia Experimental

Resumo

Invasão loco-regional e metástase são as principais causas de morbidade e mortalidade em tumores sólidos, incluindoo carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Existe grande necessidade de novas abordagensterapêuticas direcionadas à redução da invasão e metástase de HNSCC, fato que é suportado pelas reduzidas (e nãoalteradas significativamente na última década) taxas de sobrevida em 5 anos de casos avançados, elevadas taxas derecorrência e severos prejuízos funcionais/estéticos/psicológicos afetando negativamente a qualidade de vida dossobreviventes. O interesse no microambiente tumoral (TME) cresceu muito nas últimas duas décadas devido aoreconhecimento e aumento da compreensão da relevância das células não neoplásicas e matriz extracelular do TMEpara a tumorigênese e progressão/invasão de neoplasias sólidas. Mais recentemente, novas abordagens terapêuticasbaseadas no resgate / ativação da imunidade anti-tumoral foram incorporadas no manejo clínico de diversos tumores,incluindo HNSCC. Estas novas abordagens terapêuticas são derivadas de resultados promissores obtidos em estudosin vitro e em modelos pré-clínicos; no entanto tem apresentado eficácia clínica variável, desde respostas completas eduráveis até respostas limitadas ou à paradoxal hiperprogressão. Esta limitação na tradução clínica de benefíciosobservados em estudos in vitro e pré-clínicos pode estar associada à complexidade do cenário imunológico do TME,incluindo diversidade na composição do infiltrado, fenótipo e disposição espacial das células imunes. Estas variaçõespodem ser resultantes de características intrínsecas (por ex., carga mutagênica, reduzida antigenicidade) e extrínsicas(por ex., expressão de mediadores biológicos imunosupressores) das células neoplásicas no "diálogo" com as célulasimunes no TME. Macrófagos representam o tipo celular imune mais abundante no TME de HNSCC e estão fortementerelacionados ao prognóstico e resposta ao tratamento; sua relevância está associada à modificação da matrizextracelular e angiogênese no TME, bem como pela modulação do fenótipo e atividade de linfócitos T. Existemevidências indicando que os macrófagos associados ao tumor podem ter seu fenótipo subvertido no TME de forma afavorecer a invasão e disseminação de tumores sólidos, incluindo evidências incipientes de disseminação viahematogênica em aglomerados com células neoplásicas (CTCs, circulating tumor cell clusters). Esta proposta tem osobjetivos de investigar o papel do receptor 2 de galanina (GALR2) como biomarcador de agressividade tumoral e imunosupressão e da eferocitose como processo biológico relacionado à imunosupressão no TME. Estes dois aspectos tem em comum seu potencial imunossupressor e serão estudados de forma independente e associada, tendo comdesfecho de interesse a modulação da invasão tumoral e metástase. Os experimentos propostos incluem estudos invitro, in vivo e ex-vivo e visam avaliar a relevância de GALR2 e da atividade de eferocitose na invasão e metástase tumoral, gerando informações inéditas sobre o potencial terapêutico da manipulação destes dois aspectos. (AU)