Estabelecimento e padronização do processo de humanização do anticorpo terapêutico anti-IL-7R pela técnica de CDR-grafting

• Processo: 23/11129-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Priscila Pini Zenatti Salles
• Beneficiário: Joey Ramone Ferreira Fonseca
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/04137-7 - Anticorpos monoclonais contra a Leucemia Linfoide Aguda pediátrica, AP.JP
• Assunto(s): Anticorpos Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Receptores de interleucina-7
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: CDR-grafting | humanização de anticorpos | IL-7Ra | Leucemia linfoblástica aguda | Anticorpos Humanizados

Resumo

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é um tipo de neoplasia hematológica maligna, frequente em pacientes infantis e que se caracteriza pela superprodução de blastos na medula óssea e regiões extra-medulares. Mutações somáticas no éxon 6 do gene do IL-7Ra estão relacionadas com o processo de leucemogênese e estão expressas em aproximadamente 9% dos pacientes com LLA-T. Anticorpos monoclonais murinos anti-IL7R, denominados hIL7R#55 e hIL7R#69 (daqui para frente, mAb#55 e mAb#69, respectivamente) obtidos em nosso grupo de pesquisa, a partir da tecnologia de hibridomas, reconhecem o receptor de IL7 tanto na sua conformação selvagem (WT), como mutante e mostram potencial terapêutico contra a LLA, tanto in vitro quanto in vivo em modelos PDX. No entanto, estes anticorpos 100% murinos podem levar ao desenvolvimento de uma doença denominada HAMA (anticorpos humanos anti-anticorpos murinos) em, aproximadamente, 50 a 80% dos pacientes após uma única dose de tratamento. O processo de humanização dos anticorpos reduz para 3% as porções murinas na sequência do anticorpo e, consequentemente o torna menos imunogênico. O processo de humanização denominado de anticorpo CDR-Grafting consiste basicamente em transplantar as 3 sequências CDRs (Região Determinante de Complementariedade) do anticorpo murino para sequências de um arcabouço (framework) de anticorpo humano. Para este projeto, propomos estabelecer e padronizar o processo de humanização de dois clones de anticorpos murinos com potencial terapêutico contra a LLA pediátrica. (AU)