Estudo dos mecanismos moleculares e celulares em transtornos mentais: estudos clínicos e modelos animais

• Processo: 23/07874-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Mirian Akemi Furuie Hayashi
• Beneficiário: Augusto Anesio
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/13112-8 - Estudo dos mecanismos moleculares e celulares em transtornos mentais: estudos clínicos e modelos animais, AP.TEM
• Assunto(s): Esquizofrenia Transtornos mentais Oligopeptidases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Disc | esquizofrenia | Ndel1 | oligopeptidases | Transtornos mentais | Farmacologia molecular e comportamental

Resumo

Os transtornos mentais (TMs) são um grupo de doenças potencialmente graves e de altaprevalência, que afetam o Sistema Nervoso Central (SNC). Estudos que buscam alteraçõesbioquímicas/moleculares e/ou celulares poderiam auxiliar na precisão do diagnóstico, etambém no melhor entendimento da neurobiologia envolvida nos TMs, possibilitando assim, apossível identificação de potenciais novos alvos para o desenvolvimento de fármacosinovadores que possibilitem o tratamento mais efetivo dos sintomas, ou até mesmo a sua curae/ou a sua possível prevenção. Ao longo dos últimos anos, análises de células mantidas emcultivo e/ou amostras de pacientes ou de modelos animais para a esquizofrenia (SCZ),permitiram demonstrar que as oligopeptidases, como a Ndel1, tem papel fundamental para aformação do cérebro e para a progressão dos TMs como a SCZ. A importância da atividadedas oligopeptidases para a neuritogênese e para a migração neuronal durante a embriogênesee formação do cérebro, e também as diferenças significativas na atividade destasoligopeptidases nos pacientes com SCZ comparados aos controles saudáveis, assim comotambém observado em modelos animais para a SCZ, foram demonstrados principalmente pelonosso grupo nos últimos anos. Nas atividades vinculadas à bolsa em questão, propomos aimportação de um modelo animal que permite o knockout condicional do gene que codifica aNdel1. Empregando este modelo investigaremos como a deleção deste gene no encéfaloadulto afeta a neurogênese e a arborização neuronal no córtex pré-frontal e hipocampo, bemcomo a expressão de comportamentos preditivos para a esquizofrenia. Baseados emresultados preliminares de nossos estudos clínicos, também investigaremos em modelo animalse comportamentos do tipo depressivo se correlacionam a alterações da atividade da Ndel1 nosangue e encéfalo. Em complemento, também propomos investigar se o tratamento comantidepressivos e a resposta terapêutica desses animais se correlaciona a alterações daatividade da Ndel1. Adicionalmente, com base em resultados preliminares, investigaremos se otratamento com fluoxetina reverte comportamentos do tipo depressivo em ratos quesuperexpressam a proteína DISC1 humana. Nesse contexto, por meio de colaboração com oInstituto Santos Dumont, realizaremos registros eletrofisiológicos in vivo a fim de verificar se asuperexpressão de DISC1 causa desbalanço entre ondas excitatórias e inibitórias do córtexpré-frontal, como observado em pacientes com transtornos mentais. (AU)